Золмигрен спрей наз., доз. 5 мг/доза по 2 мл (20 доз) во флак.

действующее вещество: золмитриптан;

1 доза содержит золмитриптана 2,5 или 5 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид; кислота лимонная, безводная; натрия гидрофосфат, дигидрат; декспантенол; вода очищенная.

Спрей назальный дозированный.

Основные физико-химические свойства:

2,5 мг/доза: жидкость светло-желтого цвета. Допускается легкая опалесценция.

5 мг/доза: жидкость желтого цвета. Допускается легкая опалесценция.

Средства, применяемые при мигрени. Селективные агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина. Золмитриптан. Код ATX N02C C03.

Фармакодинамика.

Противомигренозное средство. Золмитриптан является селективным агонистом рекомбинантных 5-НТ1В/1D - рецепторов серотонина сосудов человека. Имеет умеренное родство с серотониновыми 5-НТ1А -рецепторами, не имеет существенной аффинности или фармакологической активности в отношении 5НТ2 -, 5НТ3 -, 5НТ4-серотониновых рецепторов, , α1 -, α2 -, β1 --адренергических рецепторов, Н1- , Н2 -гистаминовых рецепторов, М-холиновых рецепторов, D1 -, D2 -дофаминергических рецепторов.

Благодаря свойствам агониста 5-НТ1В/1D -рецепторов сосудов применение золмитриптана вызывает вазоконстрикцию преимущественно краниальных сосудов, ассоциированную с блокированием высвобождения пептида, связанного с геном кальцитонина, вазоактивного интестинального пептида и субстанции Р.

В дополнение к периферическому действию золмитриптан влияет на ядра ствола головного мозга, вовлеченные в механизм развития приступов мигрени, что объясняет стойкий эффект повторного применения при лечении серии из нескольких приступов мигрени у одного пациента. При приступе мигрени отмечается вазодилатация благодаря активации рефлекторного возбуждения поддерживаемого ортодромными волокнами тройничного нерва и парасимпатической иннервации церебральной циркуляции из-за высвобождения интестинального вазоактивного пептида как основного эффекторного нейромедиатора. Золмитриптан блокирует рефлекторное возбуждение и высвобождение вазоактивного интестинального пептида, приостанавливает развитие приступа мигрени без прямого анальгетического действия.

Наряду с купированием мигреневого приступа ослабляет тошноту, рвоту (особенно при левосторонних атаках), фото- и фонофобию. Высокоэффективный в комплексном лечении мигреневого статуса (серии из нескольких наступающих один за другим тяжелых приступов мигрени продолжительностью 2-5 суток). Устраняет мигрень, ассоциированную с менструацией.

Клиническая эффективность и безопасность

Одно контролируемое клиническое исследование у 696 подростков с мигренью не продемонстрировало преимущество таблеток золмитриптана в дозах 2,5 мг, 5 мг и 10 мг по сравнению с плацебо. Эффективность не была продемонстрирована.

Фармакокинетика.

Абсорбция. При назальном применении Золмитриптан быстро абсорбируется в носоглотке, что было подтверждено исследованием позитронно-эмиссионной томографии с использованием радиоактивного [карбонил-11C] золмитриптана. Средняя относительная биодоступность препарата Золмигрен® спрей составляет 102 % по сравнению с пероральным применением золмитриптана в форме таблетки. У здоровых добровольцев после применения разовых и многократных интраназальных доз золмитриптан и его активный метаболит N-десметилзолмитриптан имеют пропорционально зависимые от дозы площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) до диапазона доз 5 мг. В среднем 40 % Cmax от исходного золмитриптана достигается в течение 15 минут. Появление активного метаболита N-десметил-золмитриптана в плазме крови, частично образующегося за счет метаболизма первого прохождения, задерживается на 15-60 минут после приема дозы. Золмитриптан определяется в плазме крови через 5 минут, а время достижения его максимальной концентрации (Тmax) составляет 3 часа. После применения его терапевтическая концентрация в плазме крови поддерживается в течение 4-6 часов. При повторном применении кумуляции препарата не наблюдается.

Концентрация в плазме крови и фармакокинетика элиминации золмитриптана и трех основных метаболитов для назального спрея и обычных таблетированных препаратов схожи.

Было установлено, что всасывание назального спрея золмитриптана у здоровых добровольцев не изменяется при одновременном применении с симпатомиметические назальные противоотечные средства ксилометазолином.

Деление. Средний мысленный объем распределения для назального спрея Золмигрен® спрей составляет 8,4 л/кг. Связывание с белками плазмы крови – 25 %.

Метаболизм. Установлены три основных метаболита золмитриптана: индолуксусная кислота (основной метаболит в плазме и моче), N-оксид- и N-десметиланалоги. N-десметилированный метаболит (18ЗС91) активен, а два других метаболита – неактивны. N-десметилированный метаболит также обладает активностью агониста серотониновых 5-НТ1В/1D - рецепторов сосудов, но в 2-6 раз выше, чем золмитриптан.

Фармакокинетика N-десметилированного метаболита схожа с фармакокинетикой золмитриптана. После однократной и многократной дозы препарата в диапазоне доз 0,1-10 мг золмитриптан и его N-десметилированный метаболит демонстрируют линейность кинетики.

Метаболизм золмитриптана зависит от CYP1A2, а метаболизм активного метаболита N-десметилзолмитриптана происходит через ферментную систему моноаминооксидазы A (MAO-A).

N-десметилированный метаболит выявляется в плазме крови через 15 минут, а Тmax составляет 3 часа.

Экскреция. Элиминация золмитриптана и активного метаболита N-десметилзолмитриптана после перорального и интраназального применения одинакова. Средний период полувыведения золмитриптана и N-десметилированного метаболита составляет около 3 часов.

В исследовании при пероральном применении золмитриптана было установлено, что 65 % введенной дозы выделяется с мочой (преимущественно в виде индолуксусного метаболита) и примерно 30 % введенной дозы выделяется с калом, преимущественно в виде неизмененного вещества.

Средний общий плазменный клиренс препарата Золмигрен® спрей равен 25,9 мл/мин/кг, 1/6 часть которого составляет почечный клиренс. Почечный клиренс больше, чем скорость клубочковой фильтрации, что позволяет предположить наличие канальцевой секреции.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пациенты пожилого возраста

При пероральном приеме золмитриптана здоровыми добровольцами пожилого возраста (65-76 лет), не страдавших мигренозной головной болью, наблюдались такие же фармакокинетические показатели препарата, как и у здоровых добровольцев молодого возраста (18-39 лет), также не страдавших мигренозной головной болью. .

Пациенты с почечной недостаточностью

Почечный клиренс золмитриптана и всех его метаболитов у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью снижен в 7-8 раз, хотя АUC исходного соединения и активного метаболита лишь незначительно увеличена (на 16 и 35 % соответственно), а период полувыведения увеличился на 1 час и достигал 3-3,5 часа. Значения этих фармакокинетических параметров не выходили за пределы значений здоровых добровольцев. Эти данные получены из исследований применения золмитриптана в форме таблеток.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследование влияния заболеваний печени на фармакокинетику золмитриптана при применении пероральной формы препарата позволило установить, что у пациентов с выраженными нарушениями функции печени, по сравнению со здоровыми добровольцами, увеличены AUC и Cmax: на 94 % и 50 % соответственно у пациентов с умеренным печеночным заболеванием и на 226 % и на 47 % – у пациентов с тяжелым печеночным заболеванием по сравнению со здоровыми добровольцами. Сокращается время пребывания в организме метаболитов, включая активный метаболит. Для метаболита N-десметил-золмитриптана AUC и Cmax были снижены на 33 % и 44 % соответственно у пациентов с умеренным заболеванием печени и на 82 % и 90 % – у пациентов с тяжелым заболеванием печени.

T1/2 золмитриптана составлял 4,7 часа у здоровых добровольцев, 7,3 часа – у пациентов с умеренным заболеванием печени и 12 часов – у пациентов с тяжелым заболеванием печени. Подходящие значения Т1/2 для метаболита N-десметил-золмитриптана составили 5,7 часа, 7,5 часа и 7,8 часа соответственно. Не проводились исследования для характеристики фармакокинетики интраназального золмитриптана у пациентов с нарушениями функции печени.

Пациенты с гипертонической болезнью сердца

При пероральном приеме золмитриптана пациентами с легкой и умеренной артериальной гипертензией отсутствовало влияние на фармакокинетику и показатели артериального давления по сравнению с таковым у добровольцев с нормальным артериальным давлением.

Фармакокинетические взаимодействия

В небольшой группе здоровых добровольцев не было зафиксировано фармакокинетического взаимодействия с эрготамином. Одновременный прием золмитриптана с эрготамином/кофеином хорошо переносился и не приводил к увеличению побочных эффектов или изменениям АД по сравнению с монотерапией золмитриптаном. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

С точки зрения фармакокинетики, селегилин (ингибитор MAO-B) и флуоксетин (селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)) с золмитриптаном не взаимодействуют. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

После применения рифампицина клинически значимых отличий в фармакокинетике золмитриптана или его активного метаболита не наблюдалось. Эти данные получены из исследований золмитриптана в форме таблеток.

Купирование приступа мигрени с аурой и без ауры.

• Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• ишемическая болезнь сердца;
• ангиоспастическая стенокардия (стенокардия Принцметала);
• цереброваскулярные нарушения и транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе;
• одновременное применение эрготамина, производных эрготамина или других агонистов рецепторов 5HT1.

В исследованиях взаимодействия золмитриптана в форме таблеток для перорального применения с эрготамином, парацетамолом, метоклопрамидом клинически значимых изменений фармакокинетических параметров и переносимости золмитриптана не выявлено.

В исследованиях золмитриптана в форме таблеток для перорального применения не выявлено доказательств того, что одновременный прием препаратов для профилактики мигрени влияет на эффективность или нежелательные эффекты золмитриптана в форме назального спрея (например, бета-блокаторы, пероральный дигидроэрготамин и пизотифен).

Исходя из данных, полученных с участием здоровых добровольцев, между золмитриптаном и эрготамином не наблюдается никакого фармакокинетического взаимодействия или какого-либо взаимодействия, имеющего клиническое значение. Поскольку может увеличиваться риск коронарного спазма, рекомендуется принимать спрей Золмигрен® не ранее, чем через 24 часа после препаратов, содержащих эрготамин. И наоборот, препарат, содержащий эрготамин, рекомендуется принимать не ранее, чем через 6 часов после нанесения спрея Золмигрен®.

После одновременного приема моклобемида, специфического ингибитора MAO-A и золмитриптана в форме таблеток для перорального применения наблюдалось незначительное увеличение (26 %) AUC золмитриптана и трехкратное увеличение AUC активного метаболита. Поэтому пациентам, применяющим ингибитор MAO-A, применение золмитриптана в форме спрея назального рекомендуется в дозе не более 5 мг/сутки.

Противопоказано принимать препарат Золмигрен® спрей с другими агонистами рецепторов 5HT1B/1D из-за риска возникновения вазоспастических реакций в течение 24 часов.

После приема циметидина, общего ингибитора Р450 и золмитриптана в форме таблеток для перорального применения период полувыведения возрастает на 44 %, а AUC – на 48 %. Кроме того, циметидин удваивал период полувыведения и AUC активного N-десметилированного метаболита. Таким образом, для пациентов , которые используют Золмигрен® спрей в то же время , как циметидин, необходимо ограничить максимальная суточная доза Золмигрен® спрей не более 5,0 мг.

Исходя из общего профиля взаимодействия, нельзя исключать возможность взаимодействия со специфическими ингибиторами CYP1A2 цитохрома Р450. Поэтому при применении подобных соединений, таких как флувоксамин и хинолон (например, ципрофлоксацин), дозу также рекомендуется уменьшать.

Флуоксетин не влиял на фармакокинетические параметры золмитриптана в исследовании с применением золмитриптана в форме таблеток. Терапевтические дозы специфических ингибиторов обратного захвата серотонина, флуоксетина, сертралина, пароксетина и циталопрама не ингибируют CYP1A2. Однако после одновременного применения триптанов и СИОЗС, например флуоксетина, пароксетина, сертралина, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), например венлафаксина, дулоксетина, сообщалось о появлении серотонинового синдрома.

При одновременном приеме золмитриптана с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum) возможно взаимодействие, которое может увеличивать риск развития нежелательных эффектов (как и при применении с другими агонистами 5HT1B/1D- серотониновых рецепторов).

Поглощение и фармакокинетика лекарственного средства не изменяются, если перед его применением использовали сосудосуживающее средство, симпатомиметик ксилометазолин.

Спрей Золмигрен® следует использовать только в том случае, если мигрень точно диагностирована. Перед началом лечения головных болей у пациентов следует исключить другие потенциально серьезные неврологические состояния. Лекарственное средство не следует назначать при гемиплегической, базилярной мигрени.

При приеме 5HT1B/1D -агонистов сообщалось о повышении риска возникновения цереброваскулярных нарушений (геморрагический инсульт, субарахноидальное кровотечение, ишемический инсульт).

Золмигрен® спрей не следует назначать пациентам, страдающим симптоматическим синдромом Вольфа-Паркинсона-Уайта или аритмией, связанной с другими дополнительными проводящими путями сердца.

В единичных случаях, как и при применении других агонистов 5НТ1В/1D, возможен коронароспазм, стенокардия и инфаркт миокарда. Золмитриптан не следует применять пациентам с факторами риска развития ишемической болезни сердца без предварительного обследования на наличие заболеваний со стороны сердечно-сосудистой системы. Однако обследование не позволяет выявить каждого пациента с сердечными заболеваниями, поэтому случались единичные случаи серьезных сердечных нарушений у пациентов без сердечно-сосудистых нарушений в анамнезе.

Некоторые пациенты после приема золмитриптана, как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, испытывали тяжесть, давление или сжатие в области сердца. При появлении боли в груди или симптомов, характерных для ишемической болезни сердца, применение золмитриптана следует прекратить, пока не будет проведено соответствующее медицинское обследование.

У пациентов как с повышением АД в анамнезе, так и с нормальным АД возможно его временное повышение. Очень редко такое повышение артериального давления связано с серьезными клиническими проявлениями.

Отмечалось развитие серотонинового синдрома при одновременном применении триптанов и СИОЗС или СИОЗСН. Серотониновый синдром может представлять угрозу жизни и проявляться следующими признаками и симптомами (при применении серотонинергического лекарственного средства):

• спонтанный клонус;
• индуцированный или глазной клонус с возбуждением или диафорезом;
• тремор и гиперрефлексия;
• гипертонус и повышение температуры тела >38 °С и индуцированный или глазной клонус.

Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами при сопутствующем назначении препарата Золмигрен ®спрей и СИОЗС или СИОЗСН, особенно в начале применения препарата, при увеличении дозы или при добавлении к терапии другого препарата, влияющего на обмен серотонина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Отмена серотонинергических препаратов обычно приводит к быстрому улучшению состояния. Лечение зависит от типа и выраженности симптомов.

Длительное применение любого болеутоляющего при головной боли может усилить боль. В такой ситуации необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу. Диагноз головной боли, вызванной чрезмерным лечением, следует подозревать у пациентов с частыми или ежедневными головными болями, которые не уменьшаются при регулярном приеме лекарственных средств.

Как и при применении других агонистов 5HT1B/1D, изредка сообщалось об анафилаксии/анафилактоидной реакции у пациентов, применявших препарат Золмигрен® спрей.

Лекарственное средство содержит бензалкония хлорид. При наружном применении вызывает раздражение, может вызвать кожные реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения золмитриптана во время беременности не изучалась, поэтому применение беременным возможно только тогда, когда ожидаемый терапевтический эффект для женщины превышает потенциальный риск для плода/ребенка. Результаты исследований на животных не выявили прямых тератогенных эффектов.

Нет данных о проникновении золмитриптана в грудное молоко человека, поэтому кормящим грудью женщинам применять препарат следует с осторожностью. Исследования на животных показали, что золмитриптан проникает в молоко лактирующих животных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При проведении исследований было установлено, что прием золмитриптана в дозе 20 мг не влияет на результаты психомоторных тестов. Золмигрен® спрей не влияет или незначительно влияет на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако пациентов, деятельность которых требует скорости психомоторных реакций, необходимо предостеречь, что при возникновении приступа мигрени возможно развитие сонливости и других симптомов мигрени.

Золмигрен® спрей не предназначен для применения с целью профилактики мигренозного приступа. После возникновения приступа мигрени рекомендуется как можно раньше применить препарат. Начальная рекомендуемая доза – 2,5 мг, что соответствует одному распылению спрея Золмигрен® спрей в дозировке 2,5 мг/дозу. Максимальная рекомендуемая доза – 5 мг, что соответствует одному распылению спрея Золмигрен® спрей в дозировке 5 мг/дозу или двум распылениям в дозировке 2,5 мг/дозу. При отсутствии эффекта или рецидиве боли возможен повторный прием, но не ранее чем через 2 часа после применения первой дозы. Максимальная суточная доза – 10 мг.

Пациенты пожилого возраста

Безопасность и эффективность применения Золмигрен® спрей пациентам в возрасте от 65 лет систематически не изучались.

Нарушение функции печени

Воздействие нарушения функции печени на фармакокинетику золмитриптана, назального спрея, не изучалось. У пациентов с умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени распад золмитриптана снижается после перорального применения. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени применять препарат рекомендуется в максимальной дозе 5 мг в сутки.

Нарушение функции почек

Нет необходимости в подборе дозы.

О взаимодействии, требующих коррекции дозировки, см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Инструкция по применению

Для большей эффективности спрея Золмигрен® спрей перед его применением следует прочистить ноздри (мягко высморкаться).

Перед первым применением препарата следует несколько раз нажать на распылитель, направляя брызги в воздух, пока не сформируется равномерное облако спрея. Теперь препарат готов к применению.

Если после последнего применения препарата прошло более четырех недель, первое разбрызгивание следует сделать в воздух для предотвращения неполной дозы. В период между использованием флакон с препаратом следует хранить с плотно закрытым колпачком.

При использовании флакон следует держать распылителем вверх.

Наклонить голову чуть-чуть вперед, распылитель ввести в ноздрю, слегка наклонив кончик распылителя от центра носа, и сделать одно нажатие. В случае необходимости повторить то же самое с другой ноздрей.

Шаг 1 Шаг 2 Шаг 3

Дети.

Безопасность и эффективность лекарственного средства у педиатрических пациентов до 12 лет не установлены, поэтому рекомендуется применять от 12 лет. Профиль безопасности назального спрея у педиатрических пациентов в возрасте от 12 до 17 лет подобен профилю, который наблюдается у взрослых.

Симптомы. Не зафиксированы случаи передозировки золмитриптана, назального спрея. У добровольцев, принимавших однократно внутрь золмитриптан в дозе 50 мг, наблюдался седативный эффект. Период полувыведения золмитриптана после интраназального применения составляет 3 часа. Наблюдение за пациентами в случае передозировки должно длиться по крайней мере 15 часов или до исчезновения симптомов или признаков.

Лечение. Специфического антидота золмитриптана нет. В случае тяжелой интоксикации рекомендуются процедуры интенсивной терапии, в т. ч. обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватная оксигенация и вентиляция, мониторинг и поддержание функций сердечно-сосудистой системы.

Золмитриптан хорошо переносится. Побочные реакции обычно носят легкий или умеренный характер, как правило, преходящие, несерьезные и появляются в течение 4 часов после приема препарата, не возникают чаще после его повторного применения и исчезают спонтанно без дополнительного лечения.

Побочные реакции классифицированы в соответствии с их частотой и влиянием на органы или системы органов. Сообщалось о нижеперечисленных побочных реакциях, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - < 1/10); нечасто (≥1/1000 – < 1/100); редко (≥10 000 – < 1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Сердечные заболевания:

часто – ощущение сердцебиения;

нечасто – тахикардия;

очень редко – инфаркт миокарда, стенокардия, коронароспазм.

Сосудистые нарушения:

нечасто – временное повышение АД.

Со стороны нервной системы:

очень часто – изменение вкуса;

часто – патологии или нарушения чувствительности, головокружения, головные боли, гиперестезии, парестезии, сонливость, ощущение жара.

Со стороны пищеварительной системы:

часто – боль в животе, сухость во рту, дисфагия, тошнота, рвота;

очень редко – диарея с примесями крови, инфаркт или некроз кишечника, ишемические явления со стороны желудочно-кишечного тракта, ишемический колит, инфаркт селезенки.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто – полиурия, увеличение частоты мочеиспускания;

очень редко – императивные позывы к мочеиспусканию.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – мышечная слабость, боли в мышцах.

Со стороны иммунной системы:

редко – реакции гиперчувствительности, анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

редко – ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения:

часто – носовое кровотечение, дискомфорт в полости носа.

Общие расстройства и состояние в месте применения:

часто – астения, ощущение тяжести, сжатия, боли или давления в горле, шее, грудной клетке и конечностях.

2 года.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 2 мл (20 доз) во флаконе из светозащитного стекла в пачке из картона.

По рецепту.

АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 74.

АО «Фармак».

Местонахождение заявителя. Украина, 04080, г. Киев, ул. Кирилловская, 63.