Фармакодинаміка.
Простазан Уроплюс – комбінований лікарський засіб, що містить дві діючі речовини – соліфенацин і тамсулозин. Ці діючі речовини мають незалежні і взаємодоповнюючі механізми дії для лікування симптомів з боку нижніх сечових шляхів (СНСШ) при доброякісній гіперплазії передміхурової залози (ДГПЗ), при наявності симптомів наповнення сечового міхура. Соліфенацин – селективний конкурентний антагоніст мускаринових рецепторів, не володіє спорідненістю з іншими рецепторами, ферментами чи іонними каналами. Соліфенацин має найвищу спорідненість з мускариновими М3-рецепторами і меншу спорідненість з мускариновими М1- і М2-рецепторами.
Тамсулозин – блокатор альфа1-адренорецепторів. Тамсулозин селективно і конкурентно зв’язується з постсинаптичними альфа1-адренорецепторами, особливо з підтипами альфа1A і альфа1D, що відповідають за розслаблення гладкої мускулатури нижніх сечових шляхів.
Соліфенацин полегшує симптоми наповнення сечового міхура (ірритативні симптоми), пов’язані з дією ацетилхоліну, який активує М3-холінорецептори у сечовому міхурі. Ацетилхолін активує скоротливу функцію стінки сечового міхура, що проявляється у вигляді ургентних позивів до сечовипускання або нетримання сечі.
Тамсулозин покращує симптоми спорожнення, підвищуючи максимальну швидкість потоку сечі, зменшує симптоми обструкції, розслабляючи гладкі м’язи передміхурової залози, шийки сечового міхура та уретри. Також покращує наповнення сечі в сечовому міхурі.
Фармакокінетика.
Дослідження біодоступності при багаторазовому прийомі показало, що фармакокінетика при прийомі лікарського засобу порівнянна з фармакокінетикою при одночасному прийомі соліфенацину та тамсулозину.
Всмоктування.
Після багаторазового прийому лікарського засобу час досягнення максимальної концентрації tmax соліфенацину варіює між 4,27 і 4,76 год в різних дослідженнях, тамсулозину – між 3,47 і 5,65 год відповідно. Максимальна концентрація в плазмі (Cmax) соліфенацину варіювала між 26,5 нг/мл і 32,0 нг/мл, тамсулозину – між 6,56 нг/мл і 13,3 нг/мл. Значення площі під кривою «концентрація – час» соліфенацину коливалася від 528 нг/год/мл до 601 нг/год/мл, а тамсулозину – від 97,1 нг/год/мл та 222 нг/год/мл. Абсолютна біодоступність соліфенацину становила близько 90 %, тоді як тамсулозин всмоктується на 70–79 % від дози, що застосовується.
Проведено дослідження лікарського засобу при застосуванні разової дози одночасно з прийомом їжі, під час прийому їжі з низьким вмістом жиру, під час низькокалорійного сніданку та під час прийому їжі з високим вмістом жиру і висококалорійного сніданку. Після прийому їжі з високим вмістом жиру, висококалорійного сніданку відмічалось збільшення показника Сmax для тамсулозину на 54 % в порівнянні із прийомом лікарського засобу натще, при якому AUC підвищується на 33 %. Фармакокінетика соліфенацину не змінюється при прийомі їжі з низьким вмістом жиру, під час низькокалорійного сніданку та під час прийому їжі з високим вмістом жиру і висококалорійного сніданку. Одночасне застосування соліфенацину та тамсулозину призводить до підвищення Сmax тамсулозину у 1,19 раза та підвищення AUC тамсулозину у 1,24 раза в порівнянні AUC тамсулозину при монотерапії. Відсутні показники впливу тамсулозину на фармакокінетику соліфенацину.
Виведення.
Після одноразового прийому лікарського засобу період напіввиведення t1/2 соліфенацину коливався від 49,5 години до 53 годин; тамсулозину – від 12,8 години до 14 годин. Багаторазове застосування верапамілу в дозі 240 мг одночасно з лікарським засобом призводить до підвищення Сmax та AUC соліфенацину відповідно на 60 % та 63 %, тоді як Сmax і AUC тамсулозину підвищуються відповідно до 115 % та 122 %. Зміни Сmax та AUC не є клінічно значущими.
Аналіз фармакокінетичних даних під час проведення 3 фази клінічних досліджень показує варіабельність у фармакокінетиці тамсулозину залежно від віку, зросту пацієнта та концентрації в крові α1-кислого глікопротеїну. Підвищення AUC асоціюється з підвищенням α1-кислого глікопротеїну та збільшенням віку, тоді як зниження AUC асоціюється зі зниженням зросту. Крім того, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази пов’язане із високими показниками AUC. Ці зміни показників AUC не є клінічно значущими. Інформація щодо фармакокінетики діючих речовин доповнює фармакокінетичні властивості лікарського засобу Простазан Уроплюс.
Соліфенацин.
Всмоктування.
Час досягнення максимальної концентрації tmax не залежить від дози і становить від 3 до 8 годин після прийому декількох доз. Значення Cmax і AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 5 до 40 мг. Абсолютна біодоступність становить приблизно 90 %. Розподіл. Об’єм розподілу соліфенацину після внутрішньовенного введення лікарського засобу становить близько 600 л. Приблизно 98 % соліфенацину зв’язується з білками плазми, в першу чергу з α1-кислим глікопротеїном.
Біотрансформація. Соліфенацин метаболізується повільно, має низький ефект першого проходження. Соліфенацин активно метаболізується в печінці, головним чином за участю CYP3A4. Однак існують альтернативні шляхи метаболізму, які можуть впливати на метаболізм соліфенацину. Системний кліренс соліфенацину становить близько 9,5 л/год. Після перорального прийому в плазмі визначався (крім соліфенацину) один фармакологічно активний метаболіт (4R-гідроксисоліфенацин) і три неактивних метаболіти (N-глюкуронід, N-оксид і 4R-гідрокси-N-оксид соліфенацину). Виведення. Після одноразового застосування дози 10 мг 14С-міченого соліфенацину близько 70 % радіоактивності було виявлено в сечі і 23 % у фекаліях протягом 26 днів. У сечі приблизно 11 % радіоактивності виявлено в незміненому вигляді у формі активної речовини, близько 18 % – як N-оксидний метаболіт, 9 % – 4R-гідрокси-N-оксидного метаболіт і 8 % – у вигляді 4R-гідроксиметаболіту (активний метаболіт).
Тамсулозин.
Всмоктування. Для тамсулозину tmax знаходиться у діапазоні від 4 до 6 годин після прийому декількох доз по 0,4 мг/день. Cmax і AUC зростають пропорційно дозі в діапазоні від 0,4 до 1,2 мг. Абсолютна біодоступність становить приблизно 57 %.
Розподіл. Об’єм розподілу тамсулозину після внутрішньовенного введення становить близько 16 л. Приблизно 99 % тамсулозину зв’язується з білками плазми, в першу чергу з α1-кислим глікопротеїном.
Біотрансформація. Тамсулозин має низький ефект першого проходження, метаболізується повільно. Тамсулозин активно метаболізується в печінці, головним чином за участю CYP3A4 і CYP2D6. Системний кліренс тамсулозину становить близько 2,9 л/год. Більшість застосовуваного тамсулозину присутня в плазмі у вигляді незміненої активної речовини. Жоден з метаболітів не був активніший вихідної речовини. Виведення. У разі застосування одноразової дози 0,2 мг 14С-міченого тамсулозину через 1 тиждень лікування близько 76 % радіоактивності виводиться з сечею і 21 % – з фекаліями. У сечі виявлено приблизно 9 % радіоактивності у вигляді незміненого тамсулозину, близько 16 % – у вигляді сульфату о-діетильованого тамсулозину і 8 % – як о-етоксифеноксил-оцтової кислоти.
Пацієнти літнього віку.
В дослідженнях клінічної фармакології і біодоступності вік пацієнтів коливався від 19 до 79 років. Після застосування лікарського засобу найвищі показники концентрації виявлялись у пацієнтів літнього віку, хоча окремі показники майже повністю збігалися з такими у більш молодих пацієнтів. Лікарський засіб можна застосовувати і пацієнтам літнього віку.
Ниркова недостатність.
Лікарський засіб Простазан Уроплюс застосовують пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, проте слід дотримуватись обережності при застосуванні пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю. Фармакокінетика лікарського засобу Простазан Уроплюс не вивчалась у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зазначені нижче дані відображають інформацію щодо ниркової недостатності, характерну кожній з діючих речовин лікарського засобу.
Соліфенацин.
AUC та Cmax соліфенацину у пацієнтів з легкою та середнього ступеня тяжкості нирковою недостатністю незначно відрізняються від відповідних показників у здорових добровольців. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв) експозиція соліфенацину значно вища: збільшення Cmax становить близько 30 %, AUC – більше 100 % і t1/2 – більше 60 %. Відмічений статистично значимий взаємозв’язок між кліренсом креатиніну і кліренсом соліфенацину. Фармакокінетика у пацієнтів, яким проводився гемодіаліз, не вивчалася.
Тамсулозин.
Проводилось порівняння фармакокінетики тамсулозину у 6 пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (30 мл/хв/1,73 м2 ≥ кліренс креатиніну < 70 мл/хв/1,73 м2) або від середнього до тяжкого ступеня ниркової недостатності (< 30 мл/хв/1,73 м2) і у 6 здорових пацієнтів (кліренс креатиніну > 90 мл/хв/1,73 м2). Відмічались зміни загальної концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок зміни зв’язку із α1-кислим глікопротеїном, активна концентрація тамсулозину гідрохлориду, а також внутрішній кліренс залишалися відносно стабільними. Фармакокінетика тамсулозину у пацієнтів з останньою стадією нирковою недостатності (кліренс креатиніну < 10 мл/хв/1,73 м2) не вивчалась.
Печінкова недостатність.
Лікарський засіб Простазан Уроплюс застосовується пацієнтам з печінковою недостатністю помірного та середнього ступеня тяжкості, але протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Фармакокінетика лікарського засобу Простазан Уроплюс не вивчалась у пацієнтів з печінковою недостатністю.
Зазначені нижче дані відображають інформацію щодо печінкової недостатності, характерну кожній з діючих речовин лікарського засобу.
Соліфенацин.
У пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) величина Cmax не змінюється, AUC збільшується на 60 % , t1/2 збільшується вдвічі.
Фармакокінетика у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не досліджувалась. Тамсулозин.
Проводилось порівняння фармакокінетики тамсулозину у 8 пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (7–9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) і у 8 здорових пацієнтів. Відмічались зміни загальної концентрації тамсулозину в плазмі крові внаслідок зміни зв’язку із α1-кислим глікопротеїном, активна концентрація тамсулозину гідрохлориду значно не змінювалась, а внутрішній кліренс неактивного тамсулозину змінювався помірно (32 %). Фармакокінетика тамсулозину у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалась.
