Таксотер концентрат 80 мг/2 мл с раств. флакон 6 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАКСОТЕР^®

(TAXOTERE^Ò )

 

Склад:

діюча речовина: доцетаксел;

1 мл концентрату містить: доцетакселу тригідрату, у перерахуванні на доцетаксел безводний - 40 мг;

 

1 флакон концентрату Таксотер^®  20 мг/0,5 мл містить:

доцетакселу тригідрату, у перерахуванні на доцетаксел безводний – 20 мг;

(об’єм наповнення:  24,4 мг/0,61 мл);

1 флакон розчинника містить:

етанол 95 % (об./об.) – 13 % (в/в), воду для ін‘єкцій;

(об’єм наповнення:  1,98 мл);

 або

1 флакон концентрату Таксотер^®  80 мг/2 мл містить:

доцетакселу тригідрату, у перерахуванні на доцетаксел безводний – 80 мг;

(об’єм наповнення:  94,4 мг/2,36 мл);

1 флакон розчинника містить:

етанол 95 % (об./об.) – 13 % (в/в), воду для ін‘єкцій;

(об’єм наповнення: 7,33 мл);

допоміжні речовини: полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Концентрат для  розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01C D02.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом призначений для ад’ювантної  терапії  хворих з

·                    операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

·                    операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

У хворих з операбельним раком молочної залози без ураження лімфовузлів ад’ювантна терапія повинна проводитись пацієнтам, які підлягають хіміотерапії відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з доксорубіцином призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього стану.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) як монотерапія призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної терапії, яка включала антрациклін або алкілувальний препарат.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з трастузумабом призначений для лікування хворих з метастатичним раком молочної залози з підвищеною експресією НЕR-2 пухлинними клітинами, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з капецитабіном призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективної терапії, яка  включала антрациклін.

Недрібноклітинний рак легенів

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) призначений для лікування хворих з місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної хіміотерапії.

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з цисплатином призначений для лікування хворих з неоперабельним, місцевопрогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легенів, якщо попередня хіміотерапія з приводу цього стану не проводилася.

Рак передміхурової залози

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з преднізоном або преднізолоном призначений для лікування хворих з гормонорефрактерним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка

ТАКСОТЕР^® (доцетаксел) у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом призначений для лікування хворих з метастатичною аденокарциномою шлунка, в тому числі аденокарциномою гастро-езофагального відділу, які  попередньо не отримували хіміотерапію з приводу метастазів.

Рак голови та шиї

ТАКСОТЕР^Ò (доцетаксел) у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначений для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозно-клітинну карциному голови та шиї.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-яких допоміжних речовин. Вихідний рівень нейтрофілів <1500 клітин/мм³. Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та  «Особливості застосування»).

Слід враховувати також протипоказання для застосування інших лікарських препаратів, які призначаються в комбінації з доцетакселом.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосування доцетакселу має обмежуватися відділеннями, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Доцетаксел повинен призначатися виключно під наглядом фахівця, компетентного у застосуванні протиракової хіміотерапії!

Монотерапія.

Рак молочної залози: Для лікування пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним раком молочної залози Таксотер^® застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Недрібноклітинний рак легенів: Таксотер^® застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год кожні 3 (три) тижні.

Метастатична карцинома яєчників: рекомендована доза препарату Таксотер^® становить 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Комбінована терапія.

Рак молочної залози: 1. При комбінації з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м²). Таксотер^®застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні як терапію першого ряду.

2. Таксотер^®застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з капецитабіном у дозі 1250 мг/м² двічі на добу (протягом 30 хв після їди) протягом 2 тижнів, з подальшою однотижневою перервою.

Для визначення дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла зверніться до інструкції для медичного застосування капецитабіну.

3. При ад’ювантному лікуванні операбельного раку молочної залози з позитивними вузлами рекомендована доза препарату Таксотер^® становить 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год після застосування доксорубіцину (у дозі 50 мг/м²) і циклофосфаміду (у дозі 500 мг/м²) кожні 3 (три) тижні протягом 6 циклів.

4. Таксотер^®застосовують у дозі 100 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю

1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні при комбінації з трастузумабом, який  призначається щотижня. У клінічному дослідженні перша інфузія доцетакселу призначалася наступного дня після першої дози трастузумабу. Наступні дози доцетакселу вводили безпосередньо після завершення інфузії трастузумабу, якщо хвора добре переносила попередню дозу трастузумабу. Дози та спосіб введення трастузумабу подано в інструкції трастузумабу.

Недрібноклітинний рак легенів: рекомендований режим хіміотерапії: доцетаксел застосовують у дозі 75 мг/м² одразу після введення цисплатину (у дозі 75 мг/м²) протягом 30 - 60 хв. Для лікування після попередньої неуспішної хіміотерапії препаратами платини призначають разову дозу 75 мг/м².

Андрогеннезалежний метастатичний рак передміхурової залози: у комбінації з преднізоном або преднізолоном у дозі 5 мг перорально двічі на добу щоденно. Таксотер^® застосовують у дозі 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год з інтервалом 3 (три) тижні.

Аденокарцинома шлунка: рекомендована доза препарату Таксотер^® становить 75 мг/м² шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 (одна) год, слідом за якою призначають 75 мг/м² цисплатину шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1(одна) - 3(три) год (обидві інфузії призначаються тільки в перший день). Слідом за ними призначається 750 мг/м²/доба 5-фторурацилу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів, починаючи з моменту закінчення інфузії цисплатину. Лікування повторюють з інтервалом 3 (три) тижні. Слід проводити премедикацію антиеметичними засобами та відповідну гідратацію перед введенням цисплатину. З профілактичною метою слід призначати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор) для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності (див. також Корекція дози під час лікування).

Рак голови та шиї:  Cлід проводити премедикацію антиеметичними засобами та  відповідну гідратацію (перед та після введення цисплатину). Для зниження ризику розвитку гематологічної токсичності може застосовуватись профілактичне введення Г-КСФ. Усі хворі в групах доцетакселу досліджень ТАХ 323 та ТАХ 324 застосовували антибіотики з метою профілактики.

- Індукційна  хіміотерапія з наступною радіотерапією (ТАХ 323).

Для індукційної терапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї (СККГШ) рекомендована доза Таксотер^® становить 75 мг/м² і вводиться у вигляді одногодинної інфузії з наступним введенням 75 мг/м² цисплатину протягом однієї години в перший день з наступною постійною інфузією 5-фторурацилу у дозі 750 мг/м²/ на добу впродовж 5 днів. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 4 циклів. Одразу після хіміотерапії призначається променева терапія. Слід проводити премедикацію протиблювотними засобами та відповідну гідратацію (до і після введення  цисплатину). Для зведення до мінімуму гематологічної токсичності з профілактичною метою слід застосовувати Г-КСФ.

- Індукційна  хіміотерапія  з наступною  хіміорадіотерапією (ТАХ 324).

Для індукційної терапії  місцевопрогресуючої (технічно не резектабельної, з низькою вірогідністю позитивного результату хірургічного видалення, та коли метою лікування є збереження органа) сквамозно-клітинної карциноми голови та шиї рекомендована доза Таксотер^® становить 75 мг/м² і застосовується у вигляді одногодинної інфузії в перший день з наступним введенням 100 мг/м² цисплатину протягом 30 хв. - 3 годин, після чого - постійна інфузія  5-фторурацилу в дозі 1000 мг/м² на добу з першого до четвертого дня. Цю схему повторюють кожні 3 тижні протягом 3 циклів. Після хіміотерапії хворим призначають  хіміорадіотерапію.

 

Інформацію про зміну дозування цисплатину та 5-фторурацилу див. у відповідних інструкціях.

 

Тривалість лікування. Тривалість лікування визначає лікуючий онколог на основі оцінки ефективності і переносимості препарату. Загалом лікування препаратом Таксотер^® продовжують стільки, скільки спостерігається об’єктивний клінічний ефект у вигляді ремісії або стабілізації захворювання. Якщо виявляються об’єктивні дані щодо прогресування захворювання або неприйнятні побічні ефекти, лікування препаратом Таксотер^® слід припинити.

Перед інфузією Таксотер^®всі пацієнти повинні отримати премедикацію з метою зменшення ризику реакції гіперчутливості та синдрому затримки рідини. Премедикація розпочинається за 24 год до введення препарату Таксотер^®і полягає в пероральному прийомі 16 мг дексаметазону на добу (по 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, тобто дексаметазон слід приймати напередодні, у день інфузії та наступного дня після інфузії Таксотеру^®.

Для лікування раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає в пероральному застосуванні дексаметазону 8 мг за 12 год, 3 год і 1 год до інфузії доцетакселу. Доцетаксел призначають у вигляді інфузії протягом 1 год з інтервалом 3 (три) тижні.

Для лікування раку молочної залози та недрібноклітинного раку легенів, за відсутності протипоказань, може застосовуватися премедикація, яка полягає в пероральному прийомі кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг/добу (8 мг 2 рази на добу) протягом 3 (трьох) днів, починаючи за 1 день до застосування препарату Таксотер^®. Для зменшення ризику гематотоксичності може профілактично застосовуватися Г-КСФ.

Доцетаксел вводять у вигляді одногодинної інфузії кожні 3 (три) тижні.

 

Корекція дози під час лікування. Таксотер^® слід вводити пацієнтам з показником кількості нейтрофілів більше  1500/мм³. У пацієнтів з фебрильною пропасницею, а також у випадках, коли кількість нейтрофілів менше  500/мм³ утримується більше 1 тижня після інфузії, при виражених реакціях з боку шкіри або при значній периферичній нейропатії дозу необхідно зменшити зі 100 мг/м² до 75 мг/м² або з 75 мг/м² до 60 мг/м².

Пацієнтам, які отримували першу дозу Таксотер^® 75 мг/м² у комбінації з цисплатином і в яких зниження кількості тромбоцитів за час попередніх курсів хіміотерапії менше 25 000/мм³ (з цисплатином) і менше 75 000 (з карбоплатином), а також пацієнтам, які мають в анамнезі нейтропенію з пропасницею, пацієнтам з тяжкими проявами негематологічної токсичності доза доцетакселу під час наступних курсів хіміотерапії повинна бути зменшена до 65 мг/м².

Якщо після зменшення дози до 60 мг/м² побічні ефекти знову виникають, лікування слід припинити. Пацієнти, які отримують ад’ювантну терапію з приводу раку молочної залози, які страждають на фебрильну нейтропенію, в усіх наступних циклах лікування повинні отримувати Г-КСФ. Пацієнти, у яких це явище не минає, повинні продовжувати застосування Г-КСФ і зменшити дозу препарату Таксотер^® до 60 мг/м².

 

У комбінації з капецитабіном:

• для зміни дози капецитабіну ─ дивіться інструкцію для медичного застосування для капецитабіну;

• у пацієнтів з першим виявленням токсичності 2-го ступеня, який утримується на момент наступного лікування Таксотер^®/капецитабіном, відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, після чого відновити призначення в дозі, яка становить 100 % від рекомендованої;

 • у пацієнтів з другим проявом токсичності 2-го ступеня або з першим проявом токсичності 3-го ступеня у будь-який момент під час циклу лікування відкласти лікування до зменшення симптомів виявлення токсичності до ступеня 0-1, потім відновити лікування Таксотером^® 55 мг/м²;

• при будь-яких подальших проявах токсичності або будь-яких проявах токсичності 4-го ступеня слід припинити застосування препарату Таксотер^®.

Коригування дози трастузурабу подано в інструкції для застосування  препарату.

 

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом.

Якщо, незважаючи на застосування Г-КСФ, має місце епізод фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії або пов’язаної з нейтропенією інфекції, дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². При розвитку наступних епізодів ускладненої нейтропенії дозу доцетакселу слід знизити з 60 мг/м² до 45 мг/м². У випадку тромбоцитопенії 4-го ступеня дозу доцетакселу слід знизити з 75 мг/м² до 60 мг/м². Проведення наступних циклів терапії доцетакселом припустиме лише за умови, що кількість нейтрофілів перевищить 1500/мм³, а кількість тромбоцитів перевищить рівень 100 000/мм³. Лікування слід припинити, якщо симптоми токсичності  не зникають.

 

Коригування рекомендованих доз у випадку гастроінтестинальних явищ токсичності у хворих, які одержують Таксотер^® у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (5-ФУ):

 

Коригування доз цисплатину та 5-фторурацилу подано в інструкціях цих препаратів.

В ході основного дослідження для пацієнтів на сквамозно-клітинну карциному голови та шиї, у яких спостерігалась ускладнена нейтропенія (в тому числі пролонгована нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекція), було рекомендоване  профілактичне застосування Г-КСФ (наприклад, з 6 до 15 дня) в усіх наступних циклах.

 

Усім хворим, які отримують Таксотер^®, необхідно регулярно і часто (1 раз на 3-4 дні) робити розгорнутий аналіз крові. Наступна інфузія препарату Таксотер^® дозволяється при відновленні кількості нейтрофілів до рівня або вище 1500/мм³.

 

Хворі з порушенням функції печінки. З урахуванням фармакокінетичних даних препарату хворим з підвищеною активністю трансаміназ (активність АЛТ і/або АСТ більша за верхню межу норми у 1,5 рази) або лужної фосфатази (активність вище верхньої межі норми у 2,5 рази) рекомендована доза препарату Таксотер^® становить 75 мг/м². Хворим з підвищеним вмістом білірубіну і/або збільшеною активністю АЛТ і АСТ (> 3,5 норми) у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази у 6 разів та вище будь-які рекомендації щодо зменшення дози відсутні, і препарат можна використовувати лише за суворими показаннями.

У випадку комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом при лікуванні аденокарциноми шлунка, з базисного клінічного дослідження були виключені хворі з АЛТ і/або АСТ, що перевищують верхню межу норми у 1,5 рази у поєднанні з підвищенням рівня лужної фосфатази, що перевищує верхню межу норми у 2,5 рази, і підвищеним рівнем білірубіну. Рекомендації для таких хворих щодо зменшення дози відсутні – доцетаксел призначають тільки за суворими показаннями.

Дані про дозування препарату Таксотер^® в комбінації з іншими препаратами для хворих з порушенням функції печінки відсутні.

 

Пацієнти похилого віку. Спираючись на фармакокінетичні дані, можна стверджувати, що для пацієнтів похилого віку не існує спеціальних інструкцій для застосування препарату.

У комбінації з капецитабіном для пацієнтів, віком 60 років і старше, рекомендують зменшення початкової дози капецитабіну до 75 % (дивіться інструкцію для медичного застосування  капецитабіну).

 

Приготування розчину для інфузії

Рекомендації з техніки безпеки. Таксотер^®, як усі протипухлинні засоби, є потенційно токсичною речовиною, тому необхідно дотримуватись обережності при приготуванні і застосуванні розчину. При роботі з Таксотером^® слід користуватися медичними гумовими рукавичками. У разі потрапляння концентрату, напівготового або інфузійного розчину на шкіру, її слід негайно і ретельно промити водою з милом. Якщо концентрат, напівготовий розчин або інфузійний розчин потрапив на слизові оболонки, місце ураження треба негайно і ретельно промити водою.

А) Приготування напівготового розчину

1. Взяти необхідну кількість флаконів Таксотер^® (забезпечте 5-хвилинний період перебування флаконів в умовах кімнатної температури, якщо флакони зберігались у холодильнику).

2.      За допомогою шприца асептично відберіть весь розчинник із флакона з розчинником, що міститься в одній упаковці з концентратом Таксотер^Ò.

3. Введіть весь розчинник у флакон з концентратом Таксотер^®.

4.       Вийнявши шприц з голкою із флакона, перемішуйте протягом 45 сек одержану суміш розчинника і концентрату, перевертаючи флакон.

НЕ ТРУСИТИ! Ви отримали напівготовий розчин Таксотер^®.

5. Залишіть флакон з напівготовим розчином при кімнатній температурі на 5 хв, після цього перевірте гомогенність і прозорість розчину (наявність піни навіть через 5 хв є нормою, оскільки в складі препарату міститься полісорбат 80).

         Напівготовий розчин, який містить 10 мг/мл доцетакселу, необхідно використати одразу після приготування. Однак хіміко-фізична стабільність готового розчину підтверджується протягом 8 год при зберіганні при температурі від +2°С до +8°С або при кімнатній температурі.

Б) Приготування розчину для інфузій

1.      Готуючи інфузійний розчин, слід пам’ятати, що в 1 мл напівготового розчину міститься 10 мг доцетакселу.

2.      Набрати в шприц необхідну кількість мілілітрів напівготового розчину і ввести у флакон з 250 мл 0,9 % натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Якщо необхідна доза Таксотер^® перевищує 200 мг, слід використовувати більший об’єм рідини для інфузії, щоб концентрація доцетакселу не була вищою за 0,74 мг/мл.

3.      Перемішайте круговими рухами вміст флакона з розчином для інфузії.

4.      Розчин Таксотер^Ò для ін’єкцій повинен бути використаний протягом наступних 4 год і введений шляхом інфузії, яка триває 1 год, в асептичних умовах, при нормальному освітленні приміщення та кімнатній температурі.

5.      Якщо при огляді напівготового розчину або розчину для інфузії виявлено преципітати (осад або будь-які часточки (включення), вводити розчин не дозволяється, і його треба знищити.

Ліквідація відходів. Усі матеріали, які використовувались для розведення і введення препарату, слід знищити відповідно до стандартних процедур.

 

Побічні реакції.  

Частота розвитку побічних ефектів визначалася наступним чином: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 та <1/10), нечасто (>1/1000 та <1/100), рідко (>1/10 000 та <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота не відома (не може бути оцінена за доступними даними).

У складі кожної групи побічні ефекти представлені в порядку зменшення серйозності.

Найчастіші побічні реакції, що виникали на тлі монотерапії доцетакселом: нейтропенія (має оборотний та некумулятивний характер; в середньому пік зниження кількості нейтрофілів у крові спостерігається на 7-у добу; середня тривалість тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм³) в середньому становить 7 днів), анемія, алопеція, нудота, блювання, стоматит, діарея, астенія. Вираженість побічних явищ, обумовлених застосуванням доцетакселу, може зростати при комбінуванні препарату з іншими засобами для хіміотерапії.

При застосуванні комбінації доцетакселу з трастузумабом побічні ефекти (будь-якого ступеня) спостерігалися у ≥10% пацієнтів. Порівняно з монотерапією доцетакселом, така комбінація збільшувала частоту серйозних побічних ефектів (40 vs 31%) та частоту побічних ефектів IV ступеня (34 vs 23%).

Найбільш часті (≥5%) побічні ефекти комбінації доцетакселу з капецитабіном, що спостерігалися у клінічному дослідженні III фази у пацієнток з раком молочної залози, у яких попередня терапія антрациклінами виявилася неефективною, представлені в «Загальній характеристиці лікарського засобу» капецитабіну.

При застосуванні доцетакселу найчастіше спостерігалися наступні побічні явища:

Ураження імунної системи

Реакції гіперчутливості, як правило, розвивалися протягом декількох хвилин після початку інфузії доцетакселу і за ступенем тяжкості коливалися від легких до помірних. Найчастіше повідомлялося про такі симптоми, як почервоніння шкіри, висипання (зі свербeжем шкіри або без нього), відчуття стиснення у грудях, біль у спині, задишка, гарячка або озноб. Тяжкі побічні реакції проявлялися у вигляді артеріальної гіпотензії і/або бронхоспазму, або генералізованого висипання/еритеми.

Ураження нервової системи

Розвиток тяжких периферійних нейротоксичних реакцій вимагає зменшення дози препарату. Прояви нейросенсорних реакцій легкого та помірного ступеня включали парестезію, дизестезію або больові відчуття, в тому числі відчуття печіння. Нейромоторні реакції проявлялися загальною слабкістю.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Спостерігалися оборотні реакції з боку шкіри, які за тяжкістю, як правило, були легкими або помірними. Ці реакції проявлялися висипанням, в тому числі локалізованим на стопах та кистях рук (включаючи тяжкий долонно-подошовний синдром, або пальмарно-плантарну еритродизестезію), а також на руках, обличчі або грудній клітці, яке часто супроводжувалося свербежем. Найчастіше висипання з’являлося протягом тижня після інфузії доцетакселу. Рідше зустрічалися тяжкі прояви, наприклад висипання з наступною десквамацією епітелію, що іноді обумовлювало необхідність переривання лікування чи повної відміни доцетакселу. Серйозні ураження нігтів проявлялися гіпо- чи гіперпігментацією, а в деяких випадках – болем та оніхолізисом.

Загальні порушення та місцеві реакції

Реакції у місці введення препарату були переважно легкими та проявлялися гіперпігментацією, запаленням, почервонінням чи сухістю шкіри, флебітом чи крововиливами та набряком вени, через яку проводилася інфузія препарату.

Випадки затримки рідини в організмі включали такі явища, як периферичні набряки, рідше – плевральний чи перикардіальний випіт, асцит та збільшення маси тіла. Периферичні набряки найчастіше починалися з нижніх кінцівок та могли ставати генералізованими, обумовлюючи зростання загальної маси тіла на 3 кг і більше. Затримка

 

рідини має кумулятивний характер і щодо частоти розвитку цього побічного явища, і щодо ступеня його вираженості.

 

Монотерапія препаратом Таксотер^® у дозі 100 мг/м²

Ураження крові та лімфатичної системи

Рідко: кровотечі або крововиливи на тлі тромбоцитопенії ІІІ/ІV ступеня.

Ураження нервової системи

Відомі дані щодо оборотності ураження нервової системи у 35,3% пацієнтів, у яких воно розвинулося після монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м². Ці розлади спонтанно зникли протягом 3 місяців.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко: відомий один випадок розвитку необоротної алопеції в кінці дослідження. 73% реакцій з боку шкіри були оборотними і зникали протягом 21-ї доби.

Загальні порушення та місцеві реакції

Середня кумулятивна доза до відміни препарату становила більше ніж 1000 мг/м², а середній час до оборотного розвитку затримки рідини в організмі – 16,4 тижня (від 0 до 42 тижнів). Розвиток затримки рідини середнього та тяжкого ступеня був відкладений у пацієнтів, що отримали премедикацію (середня кумулятивна доза – 818,9 мг/м²), порівняно із пацієнтами, яким премедикація не проводилася (середня кумулятивна доза –  489,7 мг/м²); однак повідомлялося про декілька випадків появи цього побічного явища під час ранніх курсів терапії.

 

Монотерапія препаратом Таксотер^®  у дозі 75 мг/м²

 

 

 

Такстотер^® у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часті побічні явища	Часті побічні явища	Нечасті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання	Інфекційні захворювання (G3/4: 7,8%)
Ураження крові та лімфатичної системи	Нейтропенія (G4: 91,7%); анемія (G3/4: 9,4%); фебрильна нейтропенія; тромбоцитопенія (G4: 0,8%)
Ураження імунної системи		Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,2%)
Метаболічні та нутритивні розлади		Анорексія
Ураження нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3: 0,4%)	Периферична моторна нейропатія (G3/4: 0,4%)
Ураження серця		Серцева недостатність; аритмія (тяжких не було)
Ураження судин			Артеріальна гіпотензія
Ураження  травної системи	Нудота (G3/4: 5%); стоматит (G3/4: 7,8%); діарея (G3/4: 6,2%); блювання (G3/4: 5%); запори
Ураження шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція; ураження нігтів (тяжкі: 0,4%); шкірні реакції (тяжких не було)
Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини		Міалгія
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 8,1%); затримка рідини в організмі (тяжка: 1,2%); біль	Місцеві реакції після введення препарату
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (<2,5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (<2,5%)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (<1%); G3/4 підвищений рівень АЛТ (<1%)

 

Таксотер^® у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином

 

 

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часті побічні явища	Часті побічні явища	Нечасті побічні явища
Ураження опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Міалгія (тяжка: 0,5%)
Загальні порушення та місцеві реакції	Астенія (тяжка: 9,9%); затримка рідини в організмі (тяжка: 0,7%); гарячка (G3/4: 1,2%)	Місцеві реакції після введення препарату; біль
Результати досліджень		G3/4 Підвищений рівень білірубіну крові (2,1%); G3/4  підвищений рівень AЛТ (1,3%)	G3/4 Підвищений рівень АСТ (0,5%); G3/4 підвищений рівень лужної фосфатази (0,3%)

 

 

 

Таксотер^® у дозі 100 мг/м² у комбінації з трастузумабом

 

 

 

Ураження крові та лімфатичної системи

Дуже часті: Гематологічна токсичність комбінованої терапії трастузумабом та доцетакселом зростала порівняно з монотерапією доцетакселу (32% випадків розвитку нейтропенії ІІІ/ІV ступеня vs 22%, якщо використовувати критерії NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Загальноприйняті критерії токсичності Національного інституту раку США]). Слід звернути увагу, що частота розвитку цього побічного явища у даної категорії пацієнтів може бути недооціненою, оскільки навіть при монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м² нейтропенія згідно існуючих даних виникає у 97% пацієнтів, при цьому у 74% – ІV ступеня (відповідно до пікового зниження рівня нейтрофілів у крові). Частота розвитку фебрильної нейтропенії або нейтропенічного сепсису також зростає у пацієнтів, що приймають комбінацію герцептину та доцетакселу (23 проти 17% порівняно з пацієнтами, що знаходяться на монотерапії доцетакселом).

Ураження серця

Симптомна серцева недостатність була виявлена у 2,2% пацієнтів, що приймали комбінацію трастузумабу та доцетакселу, порівняно з 0% випадків цього побічного явища у пацієнтів, що знаходилися на монотерапії. У групі дослідження, в якій призначалася комбінація доцетакселу та трастузумабу, 64% пацієнтів у попередніх курсах лікування отримували антрацикліни як ад’ювантну терапію, в той час як у групі, в якій призначалася монотерапія доцетакселом, антрацикліни отримували 55% пацієнтів.

 

Таксотер^® у дозі 75 мг/м² у комбінації з капецітабіном

 

 

Таксотер^® у дозі 75 мг/м² у комбінації з преднізоном або преднізолоном

 

 

Таксотер^® у дозі 75 мг/м² у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом

 

Розлади з боку нервової системи

Із 83 пацієнтів, у яких на момент закінчення хіміотерапії спостерігали периферичну сенсорну нейропатію, у 12 пацієнтів ця нейропатія зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Розлади з боку серця

У 18 із 1276 пацієнтів повідомляли про застійну серцеву недостатність (ЗСН) у період подальшого спостереження. У досліженні з вивчення раку молочної залози з ураженням лімфовузлів (TAX 316) по одному пацієнту в кожній з груп лікування померло через серцеву недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

З-поміж 736 пацієнтів з алопецією на момент закінчення хіміотерапії у 25 пацієнтів алопеція зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз

З-поміж 251 пацієнтки з аменореєю на момент закінчення хіміотерапії у 140 пацієнток аменорея зберігалась і впродовж періоду подальшого спостереження.

Загальні розлади та реакції у місці введення

З-поміж 112 пацієнтів з периферичними набряками на момент закінчення хіміотерапії в дослідженні TAX 316 у 18 пацієнтів периферичний набряк зберігався і впродовж періоду подальшого спостереження, тоді як у дослідженні GEICAM 9805 після закінчення хіміотерапії у 4 із 5 пацієнтів зберігався лімфатичний набряк.

Гострий лейкоз / мієлодиспластичний синдром

За медіани тривалості подальшого спостереження 77 місяців, в одного із 532 (0,2%) пацієнтів, які приймали доцетаксел, доксорубіцин і циклофосфамід у дослідженні GEICAM 9805, виник гострий лейкоз. Немає повідомлень про випадки гострого лейкозу у пацієнтів, які приймали фторурацил, доксорубіцин і циклофосфамід. У жодного пацієнта в кожній з груп лікування не діагностовано мієлодиспластичного синдрому.

У таблиці нижче показано, що частота виникнення нейтропенії IV ступеня, фебрильної нейтропенії та нейтропенічної інфекції в пацієнтів, які проходили первинну профілактику Г-КСФ, знизилась після того, як така профілактика стала обов’язковою у групі TAC дослідження GEICAM.

 

Нейтропенічні ускладнення у пацієнтів, які приймали TAC з первинною профілактикою за допомогою Г-КСФ чи без такої профілактики (дослідження GEICAM 9805)

 

Таксотер^® у дозі 75 мг/м² у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування аденокарциноми шлунка

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часті побічні явища	Часті побічні явища
Інфекційні та паразитарні захворювання	Нейтропенічні інфекції; інфекційні захворювання (G3/4: 11,7%)
Ураження крові та лімфатичної системи	Анемія (G3/4: 20,9%); нейтропенія (G3/4: 83,2%); тромбоцитопенія (G3/4: 8,8%); фебрильна нейтропенія
Ураження імунної системи	Реакції гіперчутливості (G3/4: 1,7%)
Метаболічні та нутритивні розлади	Анорексія (G3/4: 11,7%)
Ураження нервової системи	Периферична сенсорна нейропатія (G3/4: 8,7%)	Запаморочення (G3/4: 2,3%); периферична моторна нейропатія (G3/4: 1,3%)
Ураження органа зору		Сльозотеча (G3/4: 0%)
Ураження органа слуху та рівноваги		Погіршення слуху (G3/4: 0%)
Ураження серця		Аритмія (G3/4: 1,0%)
Ураження  травної  системи	Діарея (G3/4: 19,7%); нудота (G3/4: 16%); стоматит (G3/4: 23,7%); блювання (G3/4: 14,3%)	Запори (G3/4: 1,0%); біль у животі (G3/4: 1,0%); езофагіт/дисфагія/ одинофагія (G3/4: 0,7%)
Ураження шкіри та підшкірної клітковини	Алопеція (G3/4: 4,0%)	Висипання зі свербежем (G3/4: 0,7%); ураження нігтів (G3/4: 0,7%); посилене злущування шкірного епітелію (G3/4: 0%)

 

 

 

Класи систем органів відповідно до MedDRA	Дуже часті побічні явища	Часті побічні явища
Загальні порушення та місцеві реакції	Летаргія (G3/4: 19,0%); гарячка (G3/4: 2,3%); затримка рідини в організмі (тяжка/небезпечна для життя: 1%)

Ураження крові та лімфатичної системи

Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися у 17,2% та 13,5% пацієнтів відповідно, якщо не враховувати, чи застосовувався Г-КСФ. Г-КСФ призначався з метою вторинної профілактики у 19,3% пацієнтів (10,7% всіх проведених циклів хіміотерапії). Фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвинулися відповідно у 12,1% та 3,4% пацієнтів, що отримували Г-КСФ, і в 15,6% та 12,9% пацієнтів, яким профілактика за допомогою Г-КСФ не проводилася (див. розділ 4.2).

 

ТАКСОТЕР^® у  дозі 75 мг/м² у  комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування раку голови та шиї

·      Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням променевої терапії (дослідження TAX 323)

·      Індукційна хіміотерапія з наступним застосуванням хіміорадіотерапії              (дослідження TAX 324)

Дані постмаркетингового спостереження

Пухлини доброякісні, злоякісні та невизначені (в тому числі кісти та поліпи)

Прийом доцетакселу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами і/або променевою терапією асоціювався з дуже рідкісними випадками розвитку гострого мієлолейкозу та маніфестації мієлодиспластичного синдрому.

Ураження крові та лімфатичної системи

Повідомлялося про пригнічення функції кісткового мозку та інші гематологічні побічні ефекти. Були також повідомлення про розвиток синдрому дисемінованого внутрішньосудинного згортання  крові, часто в асоціації із сепсисом або поліорганною недостатністю.

Ураження імунної системи

Повідомлялося про кілька випадків розвитку анафілактичного шоку, іноді фатальних.

Ураження нервової системи

Призначення доцетакселу обумовило рідкісні випадки розвитку судом або минущої втрати свідомості. Ці реакції іноді спостерігалися під час інфузії препарату.

Ураження органа зору

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки минущих порушень зору (спалахи, миготіння світла перед очима, скотоми), що, як правило, розвивалися під час інфузії препарату і супроводжувалися реакціями гіперчутливості. Ці розлади самостійно проходили після припинення інфузії. Були повідомлення про рідкісні випадки сльозотечі із супутнім кон’юнктивітом або без нього, що розвивалися як наслідок обструкції слізної протоки та обумовлювали посилену сльозотечу.

Ураження органа слуху та рівноваги

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку ототоксичності, погіршення і/або втрати слуху.

Ураження серця

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку інфаркту міокарда.

Ураження судин

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку венозних тромбоемболічних порушень.

Ураження  дихальної  системи, грудної клітки та середостіння

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку гострого респіраторного синдрому, інтерстиційної пневмонії та легеневого фіброзу. У пацієнтів, що отримують супутню променеву терапію, були рідкісні випадки розвитку радіаційного пневмоніту.

Ураження травної  системи

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення як наслідок шлунково-кишкових розладів, перфорацій  травного тракту, ішемічного коліту, коліту іншої етіології та нейтропенічного ентероколіту. Були повідомлення про рідкісні випадки розвитку кишкової непрохідності та обструкції кишечнику.

Гепатобіліарні ураження

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку гепатиту, іноді фатального (переважно у пацієнтів, що мали печінкову дисфункцію ще до початку хіміотерапії).

Ураження нирок та сечовивідних шляхів

Повідомлялось про випадки ниркової недостатності, але в більшості випадків вони були пов’язані з застосуванням супутніх нефротоксичних лікарських засобів.

Ураження шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки розвитку на тлі прийому доцетакселу системного червоного вовчаку та бульозних висипань, таких як мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз. У деяких випадках розвиток цих побічних явищ могли обумовлювати супутні фактори. Були повідомлення також про розвиток на тлі прийому доцетакселу склеродермоподібних уражень, яким передувала периферична лімфоедема.

Загальні порушення та місцеві реакції

Повідомлялося про рідкісні випадки появи феномену повернення променевої реакції (гострі променеві реакції на тлі хіміотерапії, що проводиться через кілька тижнів, місяців або років після променевої терапії).

Затримка рідини в організмі не супроводжувалася гострими епізодами олігурії або артеріальної гіпотензії.

Повідомлялося про рідкісні випадки розвитку зневоднення та набряку легень.

 

Передозування. Існує кілька повідомлень про випадки передозування препарату. Специфічний антидот доцетакселу дотепер невідомий. У випадку передозування препарату необхідно госпіталізувати пацієнта у спеціалізоване відділення та проводити ретельний моніторинг вітальних функцій. При передозуванні слід очікувати на посилення побічних ефектів препарату. В першу чергу, передбачається розвиток таких розладів, як супресія функції кісткового мозку, периферичні нейротоксичні порушення та запалення слизових оболонок. Після встановлення факту передозування потрібно якнайшвидше ввести пацієнту терапевтичні дози Г-КСФ. Якщо є необхідність, вживають інші необхідні симптоматичні заходи.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Таксотер^® протипоказаний  для застосування у період вагітності або годування груддю.

Даних про застосування доцетакселу у вагітних жінок немає. В експериментах на тваринах доцетаксел виявляв ембріотоксичний та фетотоксичний вплив; крім того, у пацюків застосування препарату призвело до зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські препарати, доцетаксел в разі застосування у вагітних жінок може завдати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не повинен призначатися під час вагітності. Жінкам репродуктивного віку, які приймають  доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності і негайно повідомити лікаря у разі настання вагітності.

Протягом всього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

У доклінічних дослідженнях доцетаксел виявляв генотоксичну дію і міг впливати на  фертильність дослідних тварин-самців. Таким чином, чоловікам, які приймають доцетаксел, рекомендовано застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення. Їм слід звернутися за консультацією щодо консервування сперми перед початком лікування.

Доцетаксел є ліпофільною субстанцією, але не відомо, чи проникає він у грудне молоко. Отже, враховуючи ризик розвитку побічних ефектів у немовлят, що перебувають на вигодовуванні материнським молоком, протягом курсу лікування доцетакселом слід припинити годування дитини груддю.

  

Діти.

Таксотер^® не рекомендований для застосування у дітей через обмежену кількість доказових даних щодо безпеки і/або ефективності препарату у цієї категорії хворих.

Результати досліджень щодо ефективності та безпеки застосування Таксотеру^® при лікуванні дітей не отримані.

Безпека та ефективність  Таксотеру^® у лікуванні карциноми носоглотки у дітей віком від 1 місяця до 18 років поки що не встановлені.

Відсутні значущі доказові дані про застосування Таксотеру^®  у дітей для лікування раку молочної залози, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, карциноми шлунка, а також раку голови та шиї, за винятком низькодиференційованої карциноми носоглотки ІІ і ІІІ типів.

 

Особливості застосування. 

У пацієнтів з раком молочної залози або недрібноклітинним раком легень за відсутності протипоказань премедикація кортикостероїдами для перорального застосування, такими як дексаметазон 16 мг на добу (наприклад, 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до призначення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість реакцій гіперчутливості. У пацієнтів з раком простати премедикація проводиться пероральним препаратом дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату

Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом – нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися, в середньому, на 7-й день лікування, але час досягнення піка нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше зазнавали неодноразових курсів протипухлинної терапії. У всіх пацієнтів, що приймають доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг картини периферичної крові. Доцетаксел може вводитися повторно в складі нового циклу хіміотерапії лише після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мл³ .

Якщо на тлі лікування доцетакселом розвивається тяжка нейтропенія (<500  клітин/мл³ протягом 7 днів або довше), рекомендується зменшити дозу препарату в наступному циклі хіміотерапії або застосувати відповідне симптоматичне лікування.

У  пацієнтів,   що  отримували   комбіновану   терапію   доцетакселом,   цисплатином  та  5-фторурацилом (TCF), фебрильна нейтропенія та нейтропенічні інфекції розвивалися рідше, якщо застосовувався Г-КСФ. Пацієнти, що лікуються TCF, для зниження ризику ускладнених нейтропеній (фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або нейтропенічних інфекцій) мають отримувати профілактично Г-КСФ. Пацієнти, що лікуються TCF, повинні перебувати під ретельним наглядом.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під ретельним наглядом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузії. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності всі необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакція   гіперчутливості   з   незначними   симптомами,   такими   як   почервоніння   чи локалізовані реакції з боку шкіри, не потребує переривання терапії. Однак тяжкі реакції, такі як виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізовані висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. У пацієнтів, що перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри

Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах стоп), що супроводжувалася набряком та наступною десквамацією епітелію. Повідомлялося також про випадки тяжких симптомів, наприклад, поширених шкірних висипань з наступною десквамацією епітелію, які обумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі

Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, у яких спостерігається значна затримка рідини в організмі, наприклад, у вигляді плеврального, перикардіального випоту і асциту.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом 100 мг/м² визначаються підвищені рівні трансаміназ (АЛТ і/або АСТ) більше ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН і лужної фосфатази більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, мають більш високий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як фатальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату (в тому числі через сепсис або фатальні гастроінтестинальні кровотечі), фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит та астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з  підвищеними  рівнями  «печінкових ферментів»  становить  75 мг/м²; вміст «печінкових ферментів» необхідно визначати перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну (>ВМН) і/або АЛТ і АСТ більш ніж у 3,5 разу порівняно з ВМН, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більше ніж у 6 разів порівняно з ВМН, зменшення дози не рекомендується, але доцетаксел, взагалі, не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

В  опорному  клінічному   дослідженні    доцетакселу   в   комбінації   з  цисплатином   і   5-фторурацилом у хворих з аденокарциномою шлунка одними з критеріїв виключення пацієнтів були підвищені рівні АЛТ і/або АСТ більш ніж у 1,5 разу порівняно з ВМН, лужної фосфатази – більше ніж у 2,5 разу порівняно з ВМН, білірубіну – більше ВМН; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати у цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Даних про лікування доцетакселом пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок немає.

Нервова система

Виникнення серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози препарату.

Кардіотоксична дія

У пацієнтів, які приймали доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовувалися антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така сердцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком смерті. Якщо є необхідність застосовувати доцетаксел у комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування цими препаратами необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні 3 місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвинутися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

Інші застереження

Під час лікування та протягом щонайменше трьох місяців після закінчення курсу терапії слід використовувати ефективні методи контрацепції.

Додаткові застереження щодо застосування доцетакселу для ад’ювантної терапії раку молочної залози

Ускладнена нейтропенія

Для пацієнтів, у яких розвивається ускладнена нейтропенія (тривала нейтропенія, фебрильна нейтропенія або інфекції), слід розглянути доцільність застосування Г-КСФ та зменшення дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту

Такі симптоми, як біль у животі, чутливість та болісність живота при пальпації, гарячка, діарея (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність

Слід моніторувати стан пацієнтів щодо симптомів  застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження.

Лейкоз

Ризик відстроченої маніфестації мієлодисплазії або розвитку гострого міелолейкозу у пацієнтів, що лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), обумовлює необхідність контролю основних гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами в ≥4 лімфатичні вузли

У проміжному аналізі співвідношення користь/ризик для TAC у пацієнтів, які мають метастази в ≥4 лімфатичні вузли, повністю не з’ясоване.

Пацієнти літнього  віку

Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом у осіб старше 70 років відсутні.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Застереження щодо допоміжних речовин

Цей лікарський препарат містить етиловий спирт, кількість якого становить 50% від загального об’єму концентрату, тобто до 0,395 г (0,5 мл) на один флакон; за кількістю спирту це еквівалентно 10 мл пива або 4 мл вина.

Це обумовлює шкідливість препарату для тих пацієнтів, що страждають на алкоголізм, а також при лікуванні дітей та пацієнтів, що належать до груп високого ризику, наприклад, осіб із захворюваннями печінки або з епілепсією.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження по вивченню впливу доцетакселу на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження in vitro продемонстрували, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які викликають індукцію цитохрому P450-3A, інгібують його чи метаболізуються під його дією (а, отже, можуть обумовлювати його конкурентне інгібування), таких як циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, еритроміцин та тролеандоміцин. У зв’язку з цим слід з обережністю вдаватися до одночасного прийому цих ліків, враховуючи ризик клінічно значущої взаємодії.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%). Хоча можливі взаємодії цього препарату при його одночасному прийомі з іншими ліками формально не досліджувалися in vivo, за даними досліджень in vitro препарати, які також мають високий рівень зв’язування з білками плазми (такі як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат), не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Існують обмежені дані, отримані по результатах одного неконтрольованого дослідження, що дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні комбінації цих препаратів кліренс карбоплатину майже на 50% перевищував рівні цього показника, що були визначені на тлі монотерапії карбоплатином в раніше проведених дослідженнях.

 

Фармакокінетика доцетакселу при одночасному застосуванні з преднізоном вивчалася у пацієнтів з метастатичним раком простати. Доцетаксел метаболізується під дією ферменту CYP3A4, а преднізон, як відомо, обумовлює індукцію CYP3A4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу виявлено не було.

У пацієнтів, що приймають препарати, які потенційно інгібують CYP3A4 (зокрема, інгібітори протеаз, наприклад, ритонавір; антифунгальні азоли, наприклад, кетоконазол або ітраконазол), доцетаксел має призначатися з обережністю. Дослідження взаємодії препаратів у пацієнтів, які одночасно отримували кетоконазол і доцетаксел, показало, що кетоконазол обумовив зниження кліренсу доцетакселу вдвічі, можливо, через те, що CYP3A4 в метаболізмі доцетакселу відіграє ключову роль в головному (єдиному) метаболічному шляху. Це може призвести до погіршення переносимості доцетакселу, навіть у більш низьких дозах.

Спирт, що міститься в доцетакселі, може змінювати клінічні ефекти інших лікарських препаратів.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Доцетаксел є антинеопластичним препаратом, механізм дії якого базується на тому, що препарат сприяє накопиченню тубуліну у мікротрубочках клітин та перешкоджає їх розпаду, що веде до значного зниження рівня вільного тубуліну. Зв’язування доцетакселу з мікротрубочками не змінює кількість протофіламентів.

У дослідженнях in vitro було продемонстровано, що доцетаксел порушує мікротубулярну мережу, яка відіграє важливу роль для реалізації вітальних функцій клітини як під час мітозу, так і в інтерфазі.

Клоногенний аналіз in vitro показав цитотоксичність доцетакселу щодо різних мишачих та людських ліній пухлинних клітин, а також до клітин щойно видалених пухлин людей. Доцетаксел досягає значних концентрацій у міжклітинній рідині і забезпечує високу тривалість життя клітин. Крім того, доцетаксел виявляє активність щодо деяких, (хоча і не до всіх), клітинних ліній, у яких має місце експресія р-глікопротеїну, що кодується геном медикаментозної полірезистентності. У дослідженнях in vivo виявилося, що дія  доцетакселу не залежить від режиму застосування та проявляється в експериментах широким спектром видів протипухлинної активності щодо поширених пухлин – як експериментальних пухлин мишей, так і прищеплених людських пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика доцетакселу досліджувалася в дослідженнях I фази у пацієнтів, хворих на рак, після призначення 20-115 мг/м² препарату. Фармакокінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трикамерній фармакокінетичній моделі з періодами напіввиведення для α-, β- та γ-фаз 4 хв, 36 хв та 11,1 години відповідно. Така тривалість цього показника для останньої фази частково зумовлена відносно повільним відтоком з периферійної камери. Після застосування дози 100 мг/м², що вводилася інфузійно  протягом  1  години,  середня   пікова   концентрація   препарату  у  плазмі –  3,7 мкг/мл – була отримана з відповідною AUC 4,6 мкг/мл/год. Середні показники загального  кліренсу  та  рівноважного  об’єму  розподілу  препарату склали  відповідно  21 л/м²/год та 113 л. Міжіндивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50%. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95%.

У трьох хворих  на рак  було  проведено  дослідження  із  застосуванням  радіоізотопу  ¹⁴С-доцетакселу. Після окисного метаболізму трет-бутилової ефірної групи під дією цитохрому Р450 доцетаксел виводився як із сечею, так і з калом протягом 7 днів; екскреція із сечею складала 6%, із калом – 75% кількості введеного радіоізотопу. Близько 80% ізотопу, що містився у калі, виводилося протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох другорядних метаболітів та дуже малої кількості препарату у незміненому вигляді.

Популяційний аналіз фармакокінетики доцетакселу проводився за участю 577 пацієнтів. Фармакокінетичні показники, що оцінювалися за допомогою цієї моделі, були дуже подібні до тих, які були отримані під час досліджень I фази. На фармакокінетику препарату не впливали ані вік, ані стать пацієнтів. У невеликої кількості пацієнтів (n=23), у яких за даними біохімічного аналізу крові були легкі та помірні порушення функції печінки (рівні АЛТ, АСТ у ≥1,5 разу вище за ВМН, разом зі зростанням рівня лужної фосфатази ≥2,5 вище за ВМН), загальний кліренс препарату знижувався, в середньому, на 27%. Кліренс доцетакселу не змінювався у хворих із легкою або помірною затримкою рідини в організмі; даних про кліренс доцетакселу у хворих із тяжкою затримкою рідини в організмі немає.

При застосуванні у комбінації з іншими препаратами доцетаксел не впливав на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцину (та його метаболітів) у плазмі крові. Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при їх одночасному застосуванні.

Клінічне дослідження I фази, в якому оцінювався вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу та навпаки, не виявив ні впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (C_max та AUC), ні впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну – 5’-DFUR (5'-дезокси-5-фторуридину).

Кліренс доцетакселу, що застосовувався у комбінації з цисплатином, був подібний до того, що спостерігався при монотерапії доцетакселом. Фармакокінетичний профіль цисплатину, введеного одразу після інфузії доцетакселу, є подібним до того, що спостерігався при монотерапії цисплатином.

Комбіноване застосування доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу у 12 пацієнтів із солідними пухлинами не змінювало фармакокінетику жодного з цих лікарських препаратів.

Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу після стандартної премедикації дексаметазоном вивчався у 42 пацієнтів. Не спостерігалося якого-небудь впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

концентрат для розчину для інфузій: прозора масляниста рідина від жовтого до коричнювато-жовтого кольору;

розчинник: прозорий, безбарвний, розчин, практично вільний від часток.

 

Термін придатності. 

Таксотер^® 20 мг/0,5 мл – 2 роки.

Таксотер^® 80 мг/2 мл – 3 роки.

 

 

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі від +2°С до +25°С в захищеному від світла місці.

 

Упаковка.

Таксотер^® 20 мг/0,5 мл

Концентрат для розчину для інфузій: по 0,5 мл (цільовий об‘єм наповнення: 24,4 мг/0,61 мл) у флаконах.

Розчинник: по 1,5 мл (цільовий об‘єм наповнення: 1,98 мл) у флаконах.

1 флакон концентрату разом з 1 флаконом розчинника в ПВХ блістері, герметично запаяному поліетиленовою плівкою. По 1 блістеру в картонній коробці.

 

Таксотер^® 80 мг/2 мл

Концентрат для розчину для інфузій: по 2 мл (цільовий об‘єм наповнення: 94,4 мг/2,36 мл) у флаконах.

Розчинник: по 6 мл (цільовий об‘єм наповнення: 7,33 мл)  у флаконах.

1 флакон концентрату разом з 1 флаконом розчинника в ПВХ блістері, герметично запаяному поліетиленовою плівкою. По 1 блістеру в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За  рецептом.

 

Виробник. Авентіс Фарма Дагенхем, Великобританія / Aventis Pharma Dagenham, United Kingdom.

 

Місцезнаходження. Рейнхем Роуд Саус, Дагенхем Ессекс RM 10 7XS, Великобританія / Rainham Road South, Dagenham Essex RM 10 7XS, United Kingdom.

 

Власник торгової ліцензії. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.