Розватор таблетки 10мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РОЗВАТОР

(ROSVATOR)

Склад:

діюча речовина: rosuvastatin;

1 таблетка вкрита оболонкою, містить розувастатину 10 мг або 20 мг у вигляді розувастатину кальцію;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію цитрат, магнію стеарат, кросповідон; склад покриття: Opadry рожевий 03В 24082 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 400, заліза оксид червоний (E 172)).

Лікарська форма.  Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби.Інгібітори ГМГ-КоА редуктази.

Код АТС  С10А А07.

Клінічні характеристики.

Показання.

Дорослі

Лікування гіперхолестеринемії

Первинна гіперхолестеринемія (тип ІІа, у тому числі гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія) або змішана дисліпідемія (тип IIb) як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедекаментозних засобів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Гомозиготна  сімейна гіперхолестеринемія – як доповнення до дієти та інших ліпідознижувальних засобів лікування (наприклад, аферез ЛПНЩ), або у випадках, коли такі види лікування не є доречними.

Профілактика серцево-судинних порушень

Розватор показаний для зниження ризику виникнення серйозних серцево-судинних подій у дорослих пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних серцево-судинних захворювань, про що свідчить наявність таких факторів ризику як вік, гіпертензія, низький рівень ХС-ЛПВЩ, підвищений рівень С-реактивного білка, паління або наявність у родинному анамнезі раннього розвитку ішемічної хвороби серця.

Лікування атеросклерозу

З метою сповільнення або відстрочки прогресування захворювання у пацієнтів, яким показана  ліпідознижувальна терапія.

Діти та підлітки (від 10 до 17 років: хлопчики – стадія ІІ за шкалою Тенера та вище, дівчата – щонайменше через рік  після першої менструації).

Лікування первинної гіперхолестеринемії (тип ІІа) або змішаної дисліпідемії (тип IІb) внаслідок гетерозиготної родинної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти, коли ефективність дієти або інших немедекаментозних методів (наприклад, фізичні вправи, зменшення маси тіла) є недостатньою.

Протипоказання.

-           Пацієнтам із гіперчутливістю до розувастатину або будь-якої допоміжної речовини;

-           пацієнтам із захворюваннями печінки в активній фазі, в тому числі невідомої етіології, стійке підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові та підвищення рівня будь-якої трансамінази більш ніж у 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН);

-           пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв);

-           пацієнтам із міопатією;

-           пацієнтам, які одночасно приймають циклоспорин;

-           в період вагітності та годування груддю, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують відповідні засоби контрацепції.

Доза 40 мг протипоказана пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

− порушення функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну < 60 мл/хв);

−  гіпотиреоз;

− наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

− наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами;

− зловживання алкоголем;

− ситуації, що можуть призвести до підвищення  рівнів препарату у плазмі;

− належніть пацієнтів до азійської раси;

− супутнє застосування фібратів.

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування пацієнту слід призначити стандартну холестерин-знижувальну дієту, яку слід дотримуватись і протягом лікування. Дозу слід підбирати індивідуально,  залежно від мети терапії та ефективності лікування, застосовуючи діючі узгоджені рекомендації.

Розватор можна приймати в будь-який час дня, незалежно від прийому їжі. 

Таблетку  не слід розжовувати  або дробити. Таблетку ковтають цілою, запиваючи водою.

Лікування гіперхолестеринемії

Рекомендована початкова доза становить 5 або 10 мг, перорально 1 раз на добу як для пацієнтів, які раніше не застосовували статини, так і для пацієнтів, які до цього застосовували інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази. Підбираючи початкову дозу слід враховувати індивідуальний рівень холестерину у пацієнтів та  майбутній серцево-судинний ризик, а також потенційний ризик розвитку побічних реакцій (див. далі). За необхідності, через 4  тижні  дозу можна збільшити до наступної.  Оскільки у випадку застосування дози 40 мг побічні реакції виникають частіше, ніж за менших доз,  титрувати дозу до максимального рівня 40 мг слід лише у пацієнтів із тяжкою гіперхолестеринемією та високим серцево-судинним ризиком (зокрема в осіб із сімейною гіперхолестеринемією), у яких не вдалося досягти бажаного результату за дози 20 мг і які повинні перебувати під регулярним наглядом. На початку застосування дози 40 мг рекомендовано спостереження спеціаліста.

Профілактика серцево-судинних порушень

У дослідженні зниження ризику ускладнень з боку серцево-судинної системи добова доза препарату становила 20 мг. Пацієнтам із гіперхолестеринемією необхідно проводити стандартне визначення рівня ліпідів та дотримуватися рекомендацій із дозування для лікування гіперхолестеринемії.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендована початкова доза для пацієнтів у віці понад 70 років становить 5 мг. Інша корекція дози залежно від віку непотрібна.

Застосування дітям

Звичайна доза препарату для дітей та підлітків із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 5-20 мг один раз на добу перорально. Для досягення терапевтичного ефекту дозу необхідно належним чином титрувати. Безпека та ефективність доз, що перевищують 20 мг, у цій популяції не вивчались.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок немає необхідності у корекції дози. Рекомендована початкова доза у пацієнтів з порушенням функції нирок помірної тяжкості (кліренс креатиніну <60 мл/хв.) становить 5 мг. Доза 40 мг протипоказана пацієнтам з порушенням функції нирок помірної тяжкості.  Пацієнтам  з тяжким порушенням функції нирок застосування Розватору протипоказано у будь-яких дозах.

Дозування для пацієнтів з порушенням функції печінки

Не спостерігалось зростання системної експозиції розувастатину у пацієнтів з 7 балами за шкалою Чайлд-П’ю. Проте, посилення системної експозиції було відзначено у пацієнтів, стан яких оцінювався у 8 та 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю. Таким пацієнтам слід проводити оцінку функції нирок. Досвід застосування препарату у пацієнтів з показником 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю відсутній. Розватор протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки в активній стадії. У пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки спостерігалося підвищення експозиції розувастатину, тому їм застосовувати Розватор у дозі вище 10 мг слід з обережністю.

Раса

У пацієнтів азійської раси спостерігалась підвищена системна експозиція препарату. Рекомендована початкова доза для пацієнтів азіатського походження становить 5 мг. Застосування дози 40 мг таким пацієнтам протипоказане. Максимально добова доза становить 20 мг.

Дозування для пацієнтів зі схильністю до розвитку міопатії

Рекомендована  початкова  доза  для  пацієнтів  зі схильністю до розвитку міопатії становить 5 мг.

Доза  40 мг  протипоказана  деяким  з  таких пацієнтів. Максимально добова доза становить 20 мг.

Генетичний поліморфізм

Генотипи SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC та ABCG2 (BCRP) c.421AA, порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT та ABCG2 c.421CC, асоційовані з підвищенням експозиції (AUC) розувастатину. Для пацієнтів з генотипами c.521CC або c.421AA  максимальна рекомендована добова доза Розватору становить 20 мг.

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, OATP1B1 та BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі Розватору  разом з певними лікарськими засобами, здатними підвищувати концентрації розувастатину в плазмі через взаємодію з цими транспортними білками (наприклад, циклоспорин та деякі інгібітори протеази, включаючи комбінації ритонавіру з  атаназавіром, лопінавіром та/або типранавіром). При можливості необхідно розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно,  тимчасово припинити лікування Розватором. В ситуаціях, коли одночасного введення цих лікарських засобів разом із Розватором уникнути неможливо, треба зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу Розватору.

Побічні реакції.

Побічні реакції, що спостерігаються при застосуванні Розватору, зазвичай слабкі та транзиторні. Менше 4% пацієнтів, які приймали Розватор у контрольованих клінічних дослідженнях, припинили лікування через розвиток побічних реакцій. Кількість випадків припинення лікування була порівнянною з такою у пацієнтів, що вживали плацебо.

Побічні реакції наведені далі відповідно до частоти виникнення: часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10 000, <1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо встановити за наявними даними).

Порушення з боку імунної системи

Рідко: реакції гіперчутливості, у тому числі ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку ендокринної системи

Часто: цукровий діабет^1,2.

Порушення з боку нервової системи

Часто:головний біль, запаморочення.

Порушення з боку ШКТ

Часто: запор, нудота, біль у животі.

Рідко: панкреатит.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: свербіж, висип та кропив'янка.

Порушення з боку скелетно-м'язової системи сполучної тканини та кісток

Часто: міалгія.

Рідко: міопатія (в тому числі міозит) та рабдоміоліз.

Загальний стан

Часто: астенія.

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, частота небажаних реакцій залежить від дози.

¹Частота залежить від наявності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла >30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

²Згідно з результатами дослідження JUPITER (загальна частота повідомлень при застосуванні розувастатину – 2,8%; плацебо – 2,3%) насамперед в пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку цукрового діабету.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розватор, сплостерігались  випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за “тестом смужки”) . Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до ++ або більше зареєстровані через деякий час у <1% пацієнтів, які приймали препарат у дозі 10 мг та 20 мг, та приблизно у 3% пацієнтів при застосуванні дози    40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до + спостерігалось при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків вираженість протеїнурії зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Перегляд даних клінічних досліджень та постмаркетингових спостережень на сьогодні не виявив причинного зв'язку між протеїнурією та гострим або прогресуючим захворюванням нирок.

Гематурія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували Розватор і дані клінічних досліджень свідчать про її низьку частоту.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та рідко рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю чи без неї спостерігалися при застосуванні будь-яких доз Розватору, а особливо при застосуванні доз >20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів креатинфосфокінази (КФК); у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КФК підвищені (>5 x верхньої межі норми (ВМН)), лікування слід припинити.

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; в більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

Вплив на лабораторні показники

Як і у випадку інших інгибіторів  ГМГ-КоА редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозопропорційне зростання рівня печінкових трансаміназ та креатинкінази. При застосуванні розувастатину також відмічалося підвищення рівнів  HbA1c. У невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розватор та інші інгибітори  ГМГ-КоА редуктази, спостерігались патологічні зміни при аналізі сечі (тест-смужка свідчила про протеїнурію). Виявлений білок був, як правило, канальцевого погодження. У більшості випадків протеїнурія стає менше вираженою або зникає спонтанно при продовженні терапії та не свідчить про гостре чи прогресуюче захворювання нирок.

Інші ефекти

В довготривалих контрольованих клінічних дослідженнях Розватор не продемонстрував шкідливого впливу на очні лінзи.

У пацієнтів, що лікувалися Розватором, не було виявлено порушень функцій кори надниркових залоз.

Постмаркетинговий досвід застосування:

Окрім вищезазначеного, в постмаркетинговому періоді застосування РОЗВАТОРУ були зареєстровані такі явища:

Порушення з боку нервової системи: дуже рідко: поліневропатія, втрата пам'яті.

Порушення з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: частота невідома: кашель, диспное.

Порушення з боку ШКТ: частота невідома: діарея.

Порушення з боку гепатобіліарного тракту: дуже рідко: жовтяниця, гепатит; рідко: підвищення активності печінкових трансаміназ.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини: частота невідома: синдром Стівенса-Джонсона.

Порушення з боку кістково-м'язової системи: частота невідома: імуноопосередкована некротизуюча міопатія;  дуже рідко: артралгія.

Порушення з боку нирок: дуже рідко: гематурія.

Загальний стан та порушення, пов’язані зі способом застосування препарату: частота невідома: набряк.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: частота невідома: гінекомастія.

Порушення з боку крові: частота невідома: тромбоцитопенія.

При застосуванні деяких статинів повідомлялось про такі небажані явища:

Депресія.

Порушення сну, в тому числі безсоння та нічні кошмари.

Розлади статевої функції.

Окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо у випадку тривалої терапії.

Захворювання сухожиль, інколи ускладнені їх розривом.

Частота випадків рабдоміолізу, серйозних порушень з боку нирок та печінки (переважно підвищений рівень трансаміназ) була більшою при застосуванні дози 40 мг.

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Профіль безпеки Розватору у дітей, підлітків та дорослих подібний, хоча у клінічних дослідженнях у дітей та підлітків після вправ чи значних фізичних навантажень частіше відзначали підвищення КФК>10хВМН та м'язові симптоми, що згодом минали без переривання лікування. Проте, і для дітей, і для дорослих застереження при застосуванні Розватору однакові.

Передозування.

Специфічного лікування передозування немає. Лікування симптоматичне, рекомендується підтримуюча терапія. Потрібен контроль функції печінки та рівнів КФК. Малоймовірно, що гемодіаліз буде ефективним.

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Безпечність застосування Розватору під час вагітності і годування груддю не вивчалась.

Розватор протипоказаний в період вагітності та годування груддю.

Жінки дітородного віку під час прийому Розватору повинні застосовувати відповідні засоби контрацепції.

Оскільки холестерин та інші продукти біосинтезу холестерину суттєво важливі для розвитку плоду, потенційний ризик інгібування ГМГ-КоА редуктази перевищує можливу користь від застосування препарату в період вагітності. Якщо пацієнтка вагітніє в період застосування препарату, лікування слід негайно припинити.

Діти.

Не рекомендовано застосування Розватору дітям  у віці до 10 років.

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року. Після 52 тижнів застосування досліджуваного препарату будь-якого впливу на зріст, масу тіла, ІМТ або статевий розвиток виявлено не було.

Особливості застосування.

Вплив на нирки

У пацієнтів, які застосовували Розватор у високих дозах, особливо 40 мг, відзначалося випадки протеїнурії (визначеної за “тестом смужки”), переважно канальцевої за походженням та у більшості випадків тимчасової або нетривалої. Протеїнурія не свідчила про гостре або прогресуюче захворювання нирок. Небажані явища з боку нирок у постмаркетинговий період відзначали частіше при застосуванні дози 40 мг. У пацієнтів, які приймають препарат у дозі        40 мг, функцію нирок слід перевіряти регулярно.

Вплив на скелетну мускулатуру

Ураження скелетної мускулатури, наприклад міалгія, міопатія, та рідко - рабдоміоліз спостерігалися у пацієнтів при застосуванні усіх доз препарату “Розватор”, а особливо при дозах  більше 20 мг. При застосуванні езетимібу у комбінації з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази дуже рідко повідомлялось про випадки розвитку рабдоміолізу. Не можна виключати можливості фармакодинамічної взаємодії, а тому таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, випадки рабдоміолізу, пов'язані із застосуванням Розватору, у постмаркетинговий період траплялися частіше при дозі 40 мг. Є повідомлення про рідкісні випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії, що клінічно проявляються стійкою проксизмальною м’язовою слабкістю і підвищенням рівня сироваткової креатинкінази, під час лікування або після припинення лікування статинами, включаючи розувастатин. В такому разі можуть бути необхідними додаткові нейром’язові і серологічні дослідження, лікування імуносупресивними препаратами.

Визначення рівня креатинфосфокінази

Рівні креатинфосфокінази не слід вимірювати після значних фізичних навантажень або за наявності можливих альтернативних причин підвищення креатин-фосфокінази, що можуть заважати інтерпретації результатів. Якщо початкові рівні креатин-фосфокінази значно підвищені (>5х верхньої межі норми), протягом 5-7 днів необхідно зробити додатковий підтверджуючий аналіз.а Якщо результат повторного аналізу підтверджує вихідний рівень >5 х верхньої межі норми, починати лікування не слід.

Перед лікуванням

Розватор, як і решту інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, слід з обережністю призначати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії/рабдоміолізу. До таких факторів належать:

·                     порушення функції нирок;

·                     гіпотиреоз;

·                     наявність в індивідуальному або сімейному анамнезі спадкових м'язових захворювань;

·                     наявність в анамнезі міотоксичності, спричиненої іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази або фібратами;

·                     зловживання алкоголем;

·                     вік >70 років;

·                     ситуації, що можуть призвести до підвищення рівнів препарату у плазмі;

·                     одночасне застосування фібратів.

У таких пацієнтів потрібно порівняти ризик та можливу користь при застосуванні препарату; також рекомендований клінічний моніторинг. Не слід починати лікування у випадку значно підвищених початкових рівнів КФК (>5 х ВМН).

В період лікування

Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про нез’ясовний м'язовий біль, м'язову слабкість або судоми, особливо, якщо вони супроводжуються нездужанням або підвищенням температури. У таких пацієнтів слід визначити рівні КФК. Слід припинити лікування, якщо рівні КФК значно підвищені (>5xВМН) або якщо м'язові симптоми тяжкі та спричиняють дискомфорт у повсякденному житті (навіть якщо рівні КФК ≤ 5 х ВМН). Якщо симптоми минають та рівень КФК повертається до норми, Розватор або альтернативний інгібітор ГМГ-КоА можна спробувати застосувати знову, але у мінімальних дозах та під ретельним наглядом. Регулярний контроль рівня КФК у пацієнтів без вищевказаних симптомів непотрібний.

У клінічних дослідженнях у невеликої кількості пацієнтів, які застосовували Розватор та супутні препарати, посиленого впливу на скелетну мускулатуру не відзначалось. Однак підвищена частота випадків міозиту та міопатії спостерігалась у пацієнтів, які застосовують інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази із похідними фіброєвої кислоти, в тому числі гемфіброзилом, циклоспорином, нікотиновою кислотою, азольними протигрибковими засобами, інгібіторами протеази та макролідними антибіотиками. Гемфіброзил підвищує ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні із деякими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, тому Розватор не рекомендовано застосовувати у комбінації із гемфіброзилом. Сприятливий вплив подальших змін рівня ліпідів при одночасному застосуванні Розватору із фібратами або ніацином потрібно порівняти із потенційними ризиками при застосуванні такої комбінації. Одночасне застосування Розватору в дозі  40 мг та фібратів протипоказано.

Розватор слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами, що сприяють розвитку міопатії, таких як ниркова недостатність, літній вік, гіпотиреоз, або у ситуаціях, коли може збільшитися концентрація препарату в плазмі.

Розватор не слід застосовувати у пацієнтів із гострими, серйозними станами, що сприяють розвитку міопатії або підвищують ризик розвитку ниркової недостатності на фоні рабдоміолізу (такими як сепсис, гіпотензія, обширне хірургічне втручання, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні або електролітні порушення; або неконтрольовані судоми).

Вплив на печінку

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА редуктази, Розватор слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які зловживають алкоголем та/або мають захворювання печінки в анамнезі.

Функцію печінки рекомендовано перевірити перед початком застосування препарату та через 3 місяці лікування. Якщо рівень трансаміназ у сироватці крові більше ніж утричі перевищує верхню межу норми, застосування Розватору слід припинити. Про серйозні порушення функції печінки (переважно підвищення рівня печінкових трансаміназ) у постмаркетинговий період повідомлялось частіше при застосуванні дози 40 мг.

У пацієнтів із вторинною гіперхолестеринемією, спричиненою гіпотиреозом або нефротичним синдромом, спершу слід провести лікування основного захворювання, а потім починати застосування Розватору.

Раса

У дослідженнях фармакокінетики спостерігалось зростання системної експозиції у пацієнтів азійської раси  порівняно з європейцями.

Інгібітори протеази

Одночасне застосування препарату з інгібіторами протеази не рекомендоване.

Непереносимість лактози

Пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей препарат.

Інтерстиціальне захворювання легень

Поодинокі випадки інтерстиціального захворювання легень були зареєстровані при застосуванні деяких статинів, особливо у випадку довготривалої терапії. До симптомів порушення належать диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (втома, втрата маси тіла та лихоманка). Якщо підозрюється, що у пацієнта розвинулось інтерстиціальне захворювання легень, застосування статинів потрібно припинити.

Цукровий діабет

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, при застосуванні розувастатину спостерігалося зростання HbA1c та  рівнів глюкози у сироватці крові. В деяких випадках ці показники можуть перевищувати граничне значення для діагностики цукрового діабету, насамперед у пацієнтів з високим ризиком розвитку діабету.

Діти та підлітки від 10 до 17 років

Вплив розувастатину на лінійний ріст (зріст), масу тіла, ІМТ (індекс маси тіла) та розвиток вторинних статевих ознак за шкалою Танера у дітей віком 10-17 років оцінювався лише протягом одного року.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими  механізмами.

Дослідження з визначення впливу Розватору на здатність керувати автотранспортом та працювати з іншими механізмами не проводилися. Однак з огляду на фармакодинамічні властивості, малоймовірно, що Розватор впливатиме на таку здатність. При керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати можливість запаморочення в період лікування.

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані invitro та invivo свідчать про те, що розувастатин не має клінічно значущої взаємодії (як субстрат, інгібітор чи індуктор) з цитохромом Р450. Розувастатин є субстратом для певних транспортних білків, включаючи OATP1B1, що забезпечує печінковий транспорт, та ефлюксного переносника BCRP.   Одночасне введення  Розватору з лікарськими засобами – інгібіторами цих транспортних білків може спричинити підвищення концентрації розувастину в плазмі та збільшення ризику міопатії (див. Таблицю 1).

Таблиця 1. Дія на експозицію розувастатину (AUC; в порядку зниження) лікарських засобів, що вводяться одночасно, за даними опублікованих клінічних досліджень:

Коли необхідно застосовувати Розватор разом з іншими лікарськими засобами, що підвищують експозицію розувастатину, дози Розватору слід коригувати. Слід  починати з дози 5 мг один раз на добу, якщо очікується зростання експозиції (AUC) приблизно в 2 рази або більше. Максимальна добова доза Розватору має бути скоригована таким чином, щоб очікувана експозиція розувастатину не перевищувала концентрацію, що відмічається тоді, коли прийом добової дози 40 мг Розватору відбувається за відсутності взаємодії лікарськими засобами. Наприклад,  доза 5 мг Розватору при одночасному застосуванні з циклоспорином (збільшення експозиції в 7,1 разу), доза 10 мг Розватору при одночасному застосуванні з комбінацією ритонавір/атаназавір (збільшення в 3,1 разу), та доза 20 мг Розватору при одночасному застосуванні з гемфіброзилом  (збільшення в 1,9 разу).

Антациди

Одночасне введення Розватору із суспензією антациду, що містить алюмінію та магнію гідроксид, призводить до зменшення концентрації розувастатину в плазмі приблизно на 50%. Цей ефект зменшувався, коли антацид приймали через 2 години після Розватору. Клінічна значущість цієї взаємодії не вивчалась.

Фенофібрати, похідні фіброєвої кислоти

Хоча не спостерігалосьніякої фармакокінетичної взаємодії між розувастатином та фенофібратом, може мати місце фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат та інші фіброєві кислоти, включаючи нікотинову кислоту, можуть підвищувати ризик міопатії при одночасному введенні з інгібіторами ГМГ-КoA редуктази.

Циклоспорин

Одночасне застосування Розватору і циклоспорину не впливає на плазмові концентрації циклоспорину.

Антагоністи вітаміну K

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, початок лікування Розватором або поступове підвищення його дози у пацієнтів, які одночасно застосовують антагоністи вітаміну К (наприклад варфарин або інші кумаринові антикоагулянти), може призвести до підвищення Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ). Після відміни Розватору або зменшення дози, МНВ може знизитися. У таких випадках бажано відповідним чином контролювати МНВ. У пацієнтів, які застосовують антагоністи вітаміну К, рекомендовано контролювати МНВ як на початку лікування Розватором, так і після припинення або при подальшій зміні його дозування.

Гемфіброзил та інші гіполіпідемічні препарати

Виходячи з даних спеціальних досліджень взаємодії, значної фармакокінетичної взаємодії з фенофібратом не очікується, однак можлива фармакодинамічна взаємодія. Гемфіброзил, фенофібрат, інші фібрати та ніацин (нікотинова кислота) у гіполіпідемічних дозах (> або рівні 1 г/добу) підвищують ризик розвитку міопатії при супутньому застосуванні з інгібіторами ГМГ-КоА редуктази, можливо тому, що вони здатні призводити до міопатії і при застосуванні окремо. Доза Розватору 40 мг протипоказана при супутньому застосуванні фібратів.

Лікування Розватором у таких випадках слід також починати з дози 5 мг.

Езетиміб

Одночасне застосування Розватору та езетимібу не впливало на значення AUC або C_max будь-якого з препаратів. Однак фармакодинамічної взаємодії між Розватором та езетимібом, що може призвести до побічних ефектів, виключити не можна.

Еритроміцин

Одночасне застосування Розватору та еритроміцину знижувало AUC_(0-t) розувастатину на 20%, а C_max — на 30%. Така взаємодія може бути спричинена підвищенням перистальтики кишечника внаслідок дії еритроміцину.

Пероральні контрацептиви/гормонозамісна терапія (ГЗТ)

Одночасне застосування Розватору та пероральних контрацептивів призводило до підвищення AUC етинілестрадіолу та норгестрелу на 26% та 34%, відповідно. Підвищення плазмових рівнів слід враховувати при підборі дози пероральних контрацептивів. Немає даних щодо фармакокінетики препаратів у пацієнтів, які одночасно приймають Розватор та ГЗТ, тому можливість взаємодії виключати не можна. Однак така комбінація широко застосовувалася у жінок в клінічних дослідженнях та переносилась добре.

Інші лікарські засоби

Виходячи з даних спеціальних досліджень, клінічно суттєвої взаємодії з дигоксином не очікується.

В клінічних дослідженнях Розватор супутньо застосовувався з антигіпертензивними, антидіабетичними засобами і гормонозамісною терапією. Ці дослідження не показали жодних доказів клінічно значущих небажаних взаємодій.

Лопінавір/ритонавір

У фармакологічному дослідженні супутнє застосування Розватору та комбінованого препарату, що містив два інгібітори протеази (лопінавір 400 мг/ритонавір 100 мг), у здорових добровольців асоціювалося з приблизно дворазовим та п’ятиразовим збільшенням показників рівноважного AUC_(0-24) та Смах для розувастатину, відповідно. Взаємодія між Розватором та іншими інгібіторами протеази не вивчалась.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази, ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Основним місцем  дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).

Розувастатин збільшує число печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, збільшуючи захоплення та катаболізм ЛПНЩ, що, у свою чергу, призводить до пригнічення синтезу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), зменшуючи тим самим загальну кількість ЛПНЩ та ЛПДНЩ.

Розувастатин зменшує підвищену кількість  холестерину-ЛПНЩ (ХС-ЛПНЩ), загального холестерину та тригліцеридів (ТГ), дещо збільшує кількість холестерину-ліпопротеїдів високої щільності (ХС-ЛПВЩ). Він зменшує кількість аполіпопротеїну В (АпоВ), ХС-неЛПВЩ, ХС-ЛПДНЩ, ТГ-ЛПДНЩ та дещо підвищує рівень аполіпопротеїну А-І (АпоА-І), зменшує співвідношення ХС-ЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ, загальний ХС/ХС-ЛПВЩ та ХС-неЛПНЩ/ХС-ЛПВЩ та співвідношення АпоВ/АпоА-І.

Терапевтичний ефект проявляється протягом 1 тижня після початку терапії Розватором, через 2 тижні лікування ефект досягає 90% від максимально можливого. Максимальний ефект, як правило, досягається через 4 тижні і після цього постійно триває.

Клінічна ефективність

Розватор ефективний у дорослих пацієнтів з гіперхолeстеринемією з або без гіпертригліцеридемії, незалежно від раси, статі або віку, у тому числі у пацієнтів з цукровим діабетом та з сімейною гіперхолeстеринемією.

У 80% пацієнтів з гіперхолeстеринемією ІІа та ІІв типу (середній базовий рівень ХС-ЛПНЩ становить приблизно 4,8 ммоль/л) на фоні прийому препарату у дозі 10 мг рівень ХС-ЛПНЩ досягає значень < 3 ммоль/л. У пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолeстеринемією, які отримують Розватор у дозі 20-80 мг, спостерігається позитивна динаміка ліпідного профілю (дослідження за участі 435 пацієнтів). Після титрування до добової дози 40 мг (12 тижнів терапії) спостерігається зниження рівня ХС-ЛПНЩ на 53%. У 33% пацієнтів досягається рівень ХС-ЛПНЩ  < 3 ммоль/л.

У пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, які приймають Розватор у дозі 20 мг та 40 мг, середнє зниження рівня ХС-ЛПНЩ становить 22%.

Адитивний ефект спостерігається у комбінації з фенофібратом по відношенню до вмісту тригліцеридів та з нікотиновою кислотою по відношенню до вмісту ХС-ЛПВЩ.

Профілактика серцево-судинних подій: в клінічному дослідженні  (JUPITER) вивчався вплив Розватору (розувастатин кальцію) на частоту виникнення основних подій, пов`язаних з атеросклеричними серцево-судинними захворюваннями, у 17 802 чоловіків (≥ 50 років) та жінок (≥ 60 років), які не мали діагнозу серцево-судинного захворювання, рівні ХС-ЛПНЩ становили < 3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а рівні високочутливого С-реактивного білка ≥ 2 мг/л. Розрахунковий початковий ризик розвитку ішемічної хвороби серця у досліджуваній популяції становив 11,3% протягом 10 років за Фрамінгемськими критеріями ризику; значну частину популяції складали пацієнти із гіпертензією (58%), низькими рівнями ХС-ЛПВЩ (23%), курці (16%) або особи із наявністю у сімейному анамнезі передчасної ішемічної хвороби серця (12%). Учасники дослідження були рандомізовані в групи прийму плацебо (n=8901) або розувастатину у дозі      20 мг один раз на добу (n=8901), і за їх станом в подальшому спостерігали протягом в середньому, 2 років.

Первинна кінцева точка була комбінованою та охоплювала час до першої появи будь-якого із наступних серцево-судинних (СС) подій: серцево-судинна смерть, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт, нестабільна стенокардія або процедура артеріальної реваскуляризації.

Розувастатин значно знижував ризик СС подій (252 випадки  у групі плацебо і 142 — у групі розувастатину) та статистично значуще (p<0,001) зменшував відносний ризик на 44%. Виражений ефект спостерігався протягом перших 6 місяців лікування. Зниження ризику було порівнянним  у багатьох заздалегідь встановлених підгрупах різного віку, статі, раси, статусу куріння, наявності у сімейному анамнезі передчасної ІХС, індексу маси тіла, рівнів ХС-ЛПНЩ, ХС-ЛПВЩ або високочутливого С-реактивного білка на час залучення до дослідження. Відмічалося статистично значуще зменшення на 48% частоти комбінованої кінцевої точки СС смерті, інсульту та інфаркту міокарда (відношення ризику (ВР): 0,52, 95% ДІ: 0,40-0,68, p<0,001), зниження на 54% частоти фатального або нефатального інфаркту міокарда (ВР: 0,46, 95% ДІ: 0,30-0,70) та на 48% - частоти фатального чи нефатального інсульту. Загальна смертність у групі розувастатину знизилась на 20% (ВР: 0,80, 95% ДІ: 0,67- 0,97, p=0,02). Рівень  ХС-ЛПНЩ у групі розувастатину знизився на 45% (p<0,001) порівняно з групою плацебо.

Профіль безпеки розувастатину у дозі 20 мг загалом був подібний до плацебо. 1,6,% учасників групи прийому розувастатину та 1,8% групи плацебо вийшли із дослідження через розвиток побічних реакцій, незалежно від їх пов'язаності з лікуванням. Частішими побічними реакціями, що призводили до припинення лікування, були: міалгія (0,3% у групі розувастатину, 0,2% у групі плацебо), абдомінальний біль (0,03% у групі розувастатину, 0,02% у групі плацебо) та висип (0,03% у групі розувастатину та 0,03% у групі плацебо). Побічними реакціями, відзначеними у ≥ 2% пацієнтів з більшою, ніж у групі плацебо або подібною частотою, були міалгія (7,6% у групі розувастатину, 6,6% — плацебо), закреп (3,3%  у групі розувастатину, 3,0% — плацебо) та нудота (2,4% у групі розувастатину, 2,3% —  плацебо).

В дослідженні JUPITER було зареєстровано статистично значуще підвищення частоти виникнення цукрового діабету: 2,8% пацієнтів — у групі розувастатину і 2,3% — у групі плацебо (ВР: 1,27, 95% ДІ: 1,05-1,53, p=0,015). Різниця між групами дослідження (розувастатин і плацебо) щодо зміни HbA1c була приблизно 0,1%. Ретроспективний аналіз цього дослідження свідчить, що ризик розвитку цукрового діабету при лікуванні розувастатином обмежений колом пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку діабету. Користь від зниження ризику кардіоваскулярних подій і смерті при лікуванні розувастатином переважала небезпеку виникнення діабету у досліджуваних пацієнтів як загалом, так і у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діабету.

Фармакокінетика

Всмоктування та розподіл

Максимальна концентрація розувастатину у плазмі досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20%. Розувастатин накопичується в печінці. Об’єм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90% розувастатину зв’язується з білками плазми, в основному з альбуміном.

Метаболізм

Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10%). Розувастатин є непрофільним субстратом для метаболізму ферментами системи цитохрому Р450. Головним ізоферментом, що бере участь у метаболізмі розувастатину, є CYP2C9. Ферменти CYP2C19, CYP3A4 та CYP2D6 беруть меншу участь у метаболізмі. Головними виявленими метаболітами розувастатину  є N-дисметил та лактонові метаболіти. N-дисметил приблизно на 50% менш активний, ніж розувастатин, лактонові метаболіти фармакологічно неактивні.

Виведення

Приблизно 90% дози розувастатину виводиться у незмінному стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7%). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ-КоА редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник  холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.

Лінійність

Системна експозиція розувастатину збільшується пропорційно дозі. При прийомі декількох добових доз фармакокінетичні параметри не змінюються.

Особливі популяції хворих

Вік та стать

Відсутній клінічно значущий вплив віку та статі на фармакокінетику розувастатину у дорослих.

Етнічні групи

Порівняльні дослідження фармакокінетики розувастатину у хворих азіатської раси, що проживають в Азії, показали збільшення AUC (площа під кривою “концентрація-час”) та C_max приблизно удвічі, порівнюючи з показниками європейців, що проживають в Європі та Азії. Впливу генетичних факторів та факторів навколишнього середовища на отримані відмінності у фармакокінетичних параметрах не виявлено. Фармакокінетичний аналіз серед різних етнічних груп не виявив клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці серед європейців та темношкірих пацієнтів.

Хворі з нирковою недостатністю

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок рівень концентрації розувастатину та N-дисметилу у плазмі істотно не змінюється. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація розувастатину у плазмі у 3 рази вища, а концентрація N-дисметилу у 9 разів вища, ніж у здорових добровольців. Концентрація розувастатину у плазмі пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, була приблизно на 50% вищою, ніж у здорових добровольців.

Хворі з печінковою недостатністю

Серед хворих з різними ступенями печінкової недостатності не виявлено збільшення періоду напіввиведення розувастатину у пацієнтів з балом 7 та нижче за шкалою Чайлда-Пью. Однак у двох пацієнтів з балами 8 та 9 за шкалою Чайлда-Пью спостерігалось подовження періоду напіввиведення щонайменше удвічі. Досвід застосування розувастатину пацієнтами з балом вище 9 за шкалою Чайлда-Пью відсутній.

Генетичний поліморфізм

ІнгібіториГМГ-КoA редуктази, включаючи розувастатин, зв’язуються з транспортними білками OATP1B1 та BCRP. У пацієнтів з поліморфізмом генів SLCO1B1 (OATP1B1) та/або ABCG2 (BCRP) існує ризик підвищеної експозиції розувастатину. Індивідуальний поліморфізм SLCO1B1 c.521CC та ABCG2 c.421AA пов’язані з відповідним збільшенням експозиції розувастатину (AUC) приблизно в 1,7 та 2,4 разу порівняно з генотипами SLCO1B1 c.521TT або ABCG2.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: 10 мг: круглі, вкриті оболонкою таблетки від світло-рожевого до рожевого кольору з написом «RT 2» з одного боку та плоскі  з іншого;

20 мг: круглі, вкриті оболонкою таблетки від світло-рожевого до рожевого кольору з написом «RT 3» з одного боку та плоскі з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.  Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці, при температурі не вище 30 ˚С.

Упаковка. 7 таблеток у блістері, 4 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. 

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

Місцезнаходження.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.