Прадакса капсулы 150мг №60

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

прадакса^®

(pradaxa^®)

Склад:

діюча речовина: дабігатрану етексилат;

1 капсула містить 150 мг дабігатрану етексилату у вигляді мезилату;

допоміжні речовини: акація, кислота винна, гіпромелоза, диметикон, тальк, гідроксипропілцелюлоза;

оболонка капсули: карагенан (Е 407), калію хлорид, титану діоксид (E 171), індигокармін (E 132), жовтий захід (E 110), гіпромелоза, вода очищена;

напис на капсулі чорнилами чорного кольору SW-9008: шелак, спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, заліза оксид чорний (Е 172), вода очищена, пропіленгліколь (Е 1520), спирт етиловий безводний, розчин амонію концентрований, калію гідроксид.

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:довгасті капсули з гідроксипропілметилцелюлози
(0 розміру) з непрозорою світло-блакитною кришечкою із символом компанії Берінгер Інгельхайм чорного кольору та непрозорим кремовим тілом капсули із символом чорного кольору «R150», що містить жовтуваті пелети.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні агенти. Прямі інгібітори тромбіну.

Код ATХ B01A E07.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дабігатрану етексилат належить до низькомолекулярних проліків, які не проявляють фармакологічної активності. Після перорального прийому дабігатрану етексилат швидко всмоктується і перетворюється на дабігатран шляхом каталізованого естеразою гідролізу в плазмі та печінці. Дабігатран є сильним конкурентним обворотним прямим інгібітором тромбіну та головною активною речовиною в плазмі.

Оскільки тромбін (серинова протеаза) активує перетворення фібриногену у фібрин у системі згортання крові, то його пригнічення запобігає розвитку тромбу. Дабігатран також пригнічує вільний тромбін, фібринозв’язаний тромбін та спричинену тромбіном агрегацію тромбоцитів.

Фармакодинамічні впливи. Існує чітка кореляція між концентрацією дабігатрану в плазмі крові та ступенем антикоагуляційного ефекту на основі досліджень. Дабігатран подовжує тромбіновий час (ТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ).

Кількісний тест на калібрований розведений тромбіновий час (рТЧ) показує приблизне значення концентрації дабігатрану в плазмі, яке можна зіставити з очікуваним. Якщо результат тесту на рТЧ знаходиться на межі кількісного визначення або нижче, слід розглянути додаткові коагуляційні тести (ТЧ, ЧЗК та АЧТЧ).

За допомогою тесту ЧЗК можна забезпечити безпосереднє вимірювання активності прямих тромбінових інгібіторів.

Тест АЧТЧ є широко розповсюдженим та показує приблизний показник антикоагуляційної інтенсивності, що досягається дабігатраном. Однак тест АЧТЧ має обмежену чутливість та не підходить для точного кількісного визначення антикоагулянтного впливу, особливо при високих плазмових концентраціях дабігатрану. Хоча високі значення АЧТЧ слід інтерпретувати з обережністю, вони вказують на антикоагуляційний ефект у пацієнта.

Клінічна ефективність та безпека. У ході клінічних досліджень продемонстровано, що дабігатрану етексилат у дозі 110 мг 2 рази на добу не поступається варфарину при запобіганні інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) зі зниженим ризиком внутрішньомозкового корововиливу, загальної кровотечі або масивної кровотечі. Доза дабігатрану 150 мг 2 рази на добу значно знижує ризик ішемічного та геморагічного інсульту, смерті від судинних захворювань, внутрішньомозкового корововиливу та загальної кровотечі у порівнянні з варфарином. Частота масивних кровотеч в даних дозуваннях була порівнювана з варфарином. Частота інфарктів міокарду при застосуванні дабігатрану етексилату у дозі 110 мг та 150 мг два рази на добу у порівнянні з варфарином практично не збільшувалась (відношення ризиків 1,29; р=0,0929 та відношення ризиків 1,27; р=0,1240 відповідно). Cуттєвим позитивним впливом дабігатрану етексилату у порівнянні з варфарином є покращення моніторингу МНВ.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів, які нещодавно перенесли операції по заміні механічного клапану серця (наприклад, під час стаціонарного лікування) та пацієнтів, які перенесли операцію по заміні механічного клапану серця більше ніж 3 місяці тому було виявлено збільшення тромбоемболічних ускладнень (головним чином інсульти та тромбози штучного клапану з клінічними проявами та/або безсимптомні) та більше випадків кровотеч при лікуванні дабігатраном етексилатом у порівнянні з варфарином. У пацієнтів в ранньому післяопераційному періоді масивні кровотечі проявляються в основному у вигляді геморагічного ексудату в порожнині перикарду, особливо у пацієнтів, які починали застосування дабігатрану етексилату (наприклад, на 3 день) після операції по заміні клапану серця (див. розділ «Протипоказання»).

Фармакокінетика.

Після перорального застосування дабігатрану етексилат швидко та повністю перетворюється на дабігатран, який є активною формою в плазмі. Перетворення пролікарського засобу дабігатрану етексилату шляхом каталізованого естеразою гідролізу на активну речовину дабігатран є домінантною метаболічною реакцією. Абсолютна біодоступність дабігатрану після перорального прийому дабігатрану етексилату становила приблизно 6,5 %.

Після перорального прийому дабігатрану етексилату фармакокінетичний профіль дабігатрану в плазмі характеризується швидким збільшенням концентрації з досягненням C_max через
0,5–2 години після застосування.

Всмоктування. Оцінене в дослідженні постопераційне всмоктування дабігатрану етексилату через 1–3 години після хірургічної операції було відносно низьким порівняно з абсорбцією у здорових добровольців, показуючи плавний профіль AUC без високих максимальних концентрацій у плазмі. Максимальна концентрація у плазмі досягається через 6 годин після застосування у післяопераційний період у зв’язку із супутніми факторами, такими як анестезія, шлунково-кишковий парез та хірургічне втручання, незалежно від пероральної форми лікарського засобу. У додатковому дослідженні було показано, що повільне та пролонговане всмоктування зазвичай присутнє тільки в день хірургічної операції. У наступні дні всмоктування дабігатрану є швидким, а максимальна концентрація в плазмі досягається через 2 години після застосування препарату.

Їжа не впливає на біодоступність дабігатрану етексилату, але затримує час досягнення максимальної концентрації у плазмі на 2 години.

Пероральна біодоступність може збільшитися на 75 % після застосування однієї дози та на 37 % при стабільному стані порівняно з препаратом у вигляді капсул з оболонкою без гідроксипропілметилцелюлозою (ГПМЦ), які містили пелети. Тому слід завжди зберігати цілісність ГПМЦ-капсул при клінічному застосуванні для запобігання ненавмисному підвищенню біодоступності дабігатрану етексилату. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсули та застосовувати пелети окремо (наприклад, висипати в їжу або в напої) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл.Спостерігалося низьке (34–35 %), незалежне від концентрації зв’язування дабігатрану з білками плазми людини. Об’єм розподілу дабігатрану 60–70 л перевищував об’єм загальної рідини організму, що вказує на помірний розподіл дабігатрану в тканинах.

C_max та AUC були пропорційні дозуванню. Концентрація дабігатрану в плазмі знижується біекспоненційно із середнім кінцевим періодом напіввиведення 11 годин у здорових добровольців літнього віку. Період напіввиведення не залежить від дози. Період напіввиведення подовжується при зниженні ниркової функції (див. таблицю 1).

Біотрансформація. Метаболізм та виведення дабігатрану вивчали після введення одноразової внутрішньовенної дози радіоактивноміченого дабігатрану здоровим чоловікам. Після внутрішньовенного введення радіоактивний дабігатран головним чином виводився із сечею   (85 %). Виведення з фекаліями становило 6 % уведеної дози. Відновлення вихідної радіоактивності до рівня 88–94 % відбувалося через 168 годин після прийому дабігатрану. Дабігатран кон’югується, утворюючи фармакологічно активні ацилглюкуроніди. Існують чотири позиційні ізомери, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-ацилглюкуроніди, кожний з яких становить менше 10 % загального дабігатрану в плазмі. Сліди інших метаболітів можна виявити тільки за допомогою високочутливих аналітичних методів. Дабігатран головним чином виводиться у незміненому вигляді із сечею зі швидкістю приблизно 100 мл/хв, що відповідає швидкості клубочкової фільтрації.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність. У фазі І досліджень розподіл (AUC) дабігатрану після перорального застосування був приблизно у 2,7 раза вищим у добровольців з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) порівняно з таким у добровольців без ниркової недостатності. У невеликої кількості добровольців з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10–30 мл/хв) AUC дабігатрану був приблизно у 6 разів вищий і період напіввиведення – приблизно у 2 рази довший порівняно з такими у добровольців без ниркової недостатності (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Таблиця 1

Період напіввиведення дабігатрану залежно від ниркової функції

Кліренс дабігатрану при гемодіалізі досліджувався за участю 7 пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок без фібриляції передсердь. Діаліз тривалістю 4 години проводився зі швидкістю діалізату 700 мл/хв та швидкістю кровотоку або 200 мл/хв, або 350–390 мл/хв. Це призводило до зниження концентрації дабігатрану на 50–60 % відповідно. Кількість лікарського засобу, що виводиться за допомогою діалізу, є пропорційною до швидкості кровотоку 300 мл/хв. Антикоагуляційна активність дабігатрану знижується зі зниженням концентрації в плазмі крові та не впливала на взаємовідношення фармакодинаміка/фармакокінетика.

Пацієнти літнього віку. У фазі І спеціального фармакокінетичного дослідження у пацієнтів літнього віку спостерігалося збільшення AUC на 40–60 % та C_max більше ніж на 25 % порівняно з молодими пацієнтами. Вплив віку на розподіл дабігатрану підтверджений у RE-LY дослідженні: приблизно на 31 % вища концентрація у пацієнтів віком ≥ 75 років та приблизно на 22 % нижча у пацієнтів віком < 65 років порівняно з пацієнтами віком від 65 до 75 років (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Не спостерігалося змін у розподілі дабігатрану у 12 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (класифікація Чайлда–П’ю, клас В) порівняно з 12 контрольними пацієнтами (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Маса тіла. Концентрація дабігатрану була приблизно на 20 % нижчою у пацієнтів з масою тіла > 100 кг порівняно з такою у пацієнтів з масою тіла 50–100 кг. Більшість (80,8 %) добровольців були у категорії ≥ 50 кг та < 100 кг без виявлення чіткої різниці (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Дані щодо категорії пацієнтів з масою тіла < 50 кг обмежені.

Стать. Пацієнти жіночої статі з фібриляцією передсердь мали в середньому на 30 % вищі концентрації під час та після застосування. Корекція дози не рекомендується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Расова приналежність. У фармакокінетиці та фармакодинаміці дабігатрану немає клінічно значущої різниці між пацієнтами європеоїдної та негроїдної рас, латиноамериканського, японського або китайського походження.

Фармакокінетичні взаємодії. Субстратом ефлюксного транспортера Р-gp є проліки дабігатрану етексилат, а не дабігатран. Тому було досліджено одночасне застосування з транспортером інгібіторів Р-gp (аміодарон, верапаміл, кларитроміцин, хінідин, дронедарон, тикагрелор та кетоконазол) та індукторами (рифампіцин) (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дослідження взаємодії in vitro не показали пригнічення або індукування головних ізоензимів цитохрому Р450. Це було підтверджено дослідженнями in vitro за участю здорових добровольців, в яких не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні дабігатраном етексилатом та такими діючими речовинами: аторвастатин (CYP3A4), дигоксин (взаємодія транспортера Р-gp) та диклофенак (CYP2С9).

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) з одним або більше факторів ризику, таких як: перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА), вік ≥ 75 років, серцева недостатність (Нью-Йоркська Асоціація Кардіологів (НАК), клас ≥ ІІ), цукровий діабет або артеріальна гіпертензія.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ і ЛЕ у дорослих.

Протипоказання.

-     Відома підвищена чутливість до дабігатрану або дабігатрану етексилату, або до будь-якого з інгредієнтів препарату.

-     Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

-     Активні клінічно значущі кровотечі.

-     Пошкодження або стан, який розглядається як істотний фактор ризику значних кровотеч, зокрема поточна або нещодавня шлунково-кишкова виразка, наявність злоякісних пухлин з високим ризиком кровотечі, нещодавнє пошкодження головного або спинного мозку, хірургічна операція на спинному мозку або офтальмологічна хірургічна операція, нещодавня внутрішньомозкова кровотеча, відоме або підозрюване езофагеальне варикозне розширення судин, артеріовенозні мальформації, судинні аневризми або значні інтраспінальні або інтрацеребральні судинні патології.

-     Одночасне застосування будь-якого антикоагуляційного лікарського засобу, такого як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, дальтепарин та ін.), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), пероральні антикоагулянти (варфарин, ривароксабан, апіксабан та ін.), за винятком випадків переходу із або на антикоагулянтну терапію (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або коли НФГ застосовують у дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-     Порушення функції печінки або захворювання печінки, що можуть впливати на виживання.

-     Одночасне застосування системного кетоконазолу, циклоспорину, ітраконазолу та дронедарону (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

-     Штучний клапан серця, що потребує терапії антикоагулянтами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти та лікарські засоби, що протидіють агрегації тромбоцитів.

Лікарські засоби, терапія якими не досліджувалась або досвід застосування яких обмежений, і лікарські засоби, які можуть підвищити ризик кровотеч при одночасному застосуванні з препаратом ПРАДАКСА: антикоагулянти, такі як нефракціонований гепарин (НФГ), низькомолекулярні гепарини (НМГ) та похідні гепарину (фондапаринукс, дезирудин), тромболітики та антагоністи вітаміну К (ривароксабан та інші пероральні антикоагулянти (див. розділ «Протипоказання»)), лікарські засоби, що сприяють агрегації тромбоцитів, такі як антагоністи рецепторів GPIIb/IIIa, тиклопідин, празугрель, тикагрелор, декстран та сульфінпіразон, (див. розділ «Особливості застосування»).

Згідно з обмеженими даними дослідження RE-LY, у пацієнтів з атріальною фібриляцією одночасне застосування інших пероральних або парентеральних антикоагулянтів з дабігатрану ексилатом і з варфарином підвищує кількість випадків значних кровотеч приблизно у 2,5 раза, головним чином при переході з одного антикоагулянту на інший (див. розділ «Протипоказання»).

НФГ можна застосовувати в дозах, необхідних для підтримання відкритого центрального венозного або артеріального катетера (див. розділ «Протипоказання»).

Клопідогрель та ацетилсаліцилова кислота (АСК). Згідно з даними досліджень RE-LY, застосування антитромботичних засобів, АСК або клопідогрелю з дабігатрану етексилатом та з варфарином приблизно подвоює кількість випадків значних кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Клопідогрель. У фазі І досліджень у молодих здорових добровольців чоловічої статі одночасне застосування дабігатрану етексилату та клопідогрелю не викликало пролонгації часу капілярної кровотечі порівняно з таким при монотерапії клопідогрелем. Показники AUC_τ та C_max дабігатрану і вплив дабігатрану на пригнічення агрегації тромбоцитів залишалися незміненими порівняно з такими при комбінованій терапії та відповідній монотерапії.

При дозуванні 300 мг або 600 мг клопідогрелю AUC_τ та C_max дабігатрану збільшувалися приблизно на 30–40 % (див. розділ «Особливості застосування») (також див. підрозділ щодо АСК, наведений нижче).

Ацетилсаліцилова кислота. Дані досліджень свідчать, що одночасне застосування 81 мг та            325 мг ацетилсаліцилової кислоти (АСК) з дабігатрану етексилатом у дозах 150 мг 2 рази на добу може підвищити ризик масивних кровотеч з 12 % до 18 % та 24 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Застосування НПЗП протягом короткого часу для періопераційної аналгезії не було пов’язано з підвищенням ризику кровотечі при одночасному застосуванні з дабігатрану етексилатом. При тривалому застосуванні у ході дослідження НПЗП з дабігатраном етексилатом і варфарином підвищується ризик кровотечі приблизно на 50 %. Тому рекомендується ретельне спостереження щодо ознак кровотечі, особливо при застосуванні НПЗП з періодом напіввиведення > 12 годин (див. розділ «Особливості застосування»).

Низькомолекулярні гепарини. Одночасне застосування низькомолекулярних гепаринів, таких як еноксапарин та дабігатрану етексилат, не досліджувалося. Після переходу з 3-денної терапії еноксапарином у дозі 40 мг 1 раз на добу через 24 години після прийому останньої дози еноксапарину експозиція дабігатрану була трохи нижчою, ніж після застосування лише дабігатрану етексилату (разова доза 220 мг). Вища анти-FXa/FIIa активність спостерігалась після застосування дабігатрану етексилату з претерапією еноксапарином порівняно з лікуванням лише дабігатрану етексилатом. Це відбувається внаслідок попереднього лікування еноксапарином та не є клінічно значущим. Претерапія еноксапарином не впливала на інші антикоагуляційні тести дабігатрану.

Взаємодії, пов’язані з метаболічним профілем дабігатрану етексилату та дабігатрану.

Дабігатрану етексилат та дабігатран не метаболізуються системою цитохрому P450 та не мають invitro жодного впливу на ферменти цитохрому P450. Тому не очікується взаємодії дабігатрану етексилату чи дабігатрану з лікарськими засобами, які метаболізуються системою цитохрому Р450.

Взаємодії транспортера.

Інгібітори Р-gp. Дабігатрану етексилат є субстратом для транспортера Р-gp. Одночасне застосування інгібіторів Р-gp (таких як аміодарон, верапаміл, хінідин, кетоконазол, кларитроміцин та тикагрелор) очікувано призведе до підвищення концентрації дабігатрану в плазмі крові.

Якщо не вказано інше, рекомендовано ретельне клінічне спостереження (щодо ознак кровотечі чи анемії) при одночасному застосуванні дабігатрану та сильних інгібіторів Р-gp. Тест на коагуляцію допоможе визначити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотеч через підвищений розподіл дабігатрану (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»).

Такі сильні інгібітори Р-gp протипоказані: системний кетоконазол, циклоспорин, ітраконазол та дронедарон (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування з такролімусом не рекомендується.

Слід виявляти обережність з інгібіторами Р-gp від слабких до помірних (такими як аміодарон, посаконазол, хінідин, верапаміл та тикагрелор) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Кетоконазол. Кетоконазол підвищує загальне значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану на 138 % та 135 % відповідно після перорального прийому дози 400 мг і на 153 % та 149 % відповідно після багаторазового перорального прийому 400 мг кетоконазолу 1 раз на добу. Кетоконазол не впливав на час максимальної концентрації (C_max), термінальний період напіввиведення та середній час утримання (див. розділ «Особливості застосування»). Застосування системного кетоконазолу протипоказане (див. розділ «Протипоказання».)

Дронедарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та дронедарону загальні значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану підвищувалися приблизно у 2,4 раза та у 2,3 раза (+136 % та 125 %) відповідно після багаторазових доз 400 мг дронедарону двічі на добу та приблизно у 2,1 раза та у 1,9 раза (+114 % та 87 %) відповідно після разової дози 400 мг. На кінцевий період напіввиведення та нирковий кліренс дабігатрану дронедарон не впливав. Коли разову та багаторазові дози дронедарону застосовували через 2 години після дабігатрану етексилату, значення AUC_0-∞ та C_max дабігатрану були відповідно у 1,3 раза та 1,6 раза вищі. Одночасне застосування з дронедароном протипоказане.

Аміодарон. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату з разовою дозою аміодарону 600 мг об’єм та швидкість всмоктування аміодарону та його активного метаболіту діетаноламіну (DEA) суттєво не змінювалися. Площа під кривою «концентрація–час» (AUC) та C_max дабігатрану в плазмі крові збільшилися приблизно на 60 % та 50 % відповідно. Механізм взаємодії не був встановлений повністю. З огляду на тривалий період напіввиведення аміодарону можливість лікарської взаємодії існує декілька тижнів після припинення застосування аміодарону (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та аміодарону, особливо у разі появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю.

Хінідин. Хінідин застосовували в дозі 200 мг кожні 2 години до загальної дози 1000 мг. Дабігатрану етексилат застосовували 2 рази на день протягом 3 днів, на 3-й день – з або без хінідину. AUC_τ та C_max дабігатрану збільшилися в цілому на 53 % та 56 % відповідно при одночасному застосуванні хінідину (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та хінідину, особливо у разі появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю.

Верапаміл. При одночасному застосуванні дабігатрану етексилату (150 мг) і верапамілу для перорального застосування C_max і AUC дабігатрану збільшувалися залежно від часу прийому та лікарської форми верапамілу (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Найсильніша дія дабігатрану спостерігалася при прийомі першої дози верапамілу з негайним вивільненням, що застосовувалася за одну годину до прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 180 % і AUC приблизно на 150 %). Ефект поступово зменшувався при прийомі верапамілу з тривалим вивільненням (збільшення C_max приблизно на 90 % і AUC – приблизно на 70 %) або введенні багаторазових доз верапамілу (збільшення C_max приблизно на 60 % і AUC приблизно на 50 %).

Пацієнтам, які одночасно застосовують дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та верапамілу, особливо у разі появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю.

Значущої взаємодії не спостерігалося при прийомі верапамілу через 2 години після прийому дабігатрану етексилату (збільшення C_max приблизно на 10 % і AUC – приблизно на 20 %). Це пояснюється повним всмоктуванням дабігатрану через 2 години (див. розділ «Особливості застосування»).

Кларитроміцин. При одночасному застосуванні кларитроміцину (500 мг 2 рази на день) з дабігатрану етексилатом здоровими добровольцями спостерігалося збільшення C_max приблизно на 19 % і AUC – приблизно на 15 % без клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. Однак у пацієнтів, які застосовують дабігатран, не можна виключати клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні з кларитроміцином. Тому рекомендовано ретельне клінічне спостереження при одночасному застосуванні дабігатрану етексилату та кларитроміцину, особливо у разі появи кровотечі, зокрема в пацієнтів із легкою та помірною нирковою недостатністю.

Тикагрелор. При одночасному застосуванні однієї дози дабігатрану етексилату (75 мг) з найвищою початковою дозою тикагрелору (180 мг) AUC та C_max дабігатрану підвищувалися в 1,73 та 1,95 (+73 % та 95 %) раза відповідно. Після багаторазової дози тикагрелору (90 мг двічі на день) експозиція дабігатрану підвищувалась в 1,56 і 1,46 раза (+56 % та 46 %) для AUC та C_max відповідно.

Супутнє застосування найвищої початкової дози тикагрелору 180 мг та дабігатрану етексилату 110 мг (в рівноважній концентрації) збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,49 та 1,65 раза (+49 % та +65 %) відповідно порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Коли найвищу початкову дозу 180 мг тикагрелору застосовували через 2 години після застосування 110 мг дабігатрану етексилату (в рівноважній концентрації), підвищення AUC та C_max дабігатрану було зменшено до 1,29 та 1,23 раза (+27 % та + 23%) відповідно  порівняно з такими у разі застосування тільки дабігатрану етексилату. Таке змішане застосування рекомендується для початку застосування тикагрелору у найвищій початковій дозі.

Супутнє застосування 90 мг тикагрелору два рази на добу (підтримуюча доза) з 110 мг дабігатрану етексилату збільшує AUC та C_max дабігатрану в 1,26 та 1,29 раза відповідно порівняно з такими у разі застосування лише дабігатрану.

Такі сильні інгібітори Р-gp, як ітраконазол та циклоспорин, застосування з якими протипоказане (див. розділ «Протипоказання»), клінічно не досліджувалися, але з огляду на результати invitro може очікуватися подібний ефект з кетоконазолом.

З’ясовано invitro, що такролімус має такий же рівень інгібуючого ефекту на Р-gp, як і ітраконазол та циклоспорин. Не було клінічно досліджено застосування дабігатрану етексилату разом з такролімусом. Проте обмежені клінічні дані щодо застосування з іншим Р-gp субстратом (еверолімус) дають змогу припустити, що інгібування P-gp такролімусом слабше, ніж це спостерігається з сильними інгібіторами Р-gp. На підставі цих даних супутнє лікування такролімусом не рекомендується. Посаконазол також інгібує P-gp до певної міри, але не був клінічно досліджений. Слід проявляти обережність, коли ПРАДАКСУ приймають сумісно з посаконазолом.

Індуктори Р-gp.

Слід уникати одночасного застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн) через можливе зниження концентрацій дабігатрану (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Рифампіцин. Передозування рифампіцину в дозі 600 мг 1 раз на добу протягом 7 днів знижує загальну C_maxдабігатрану та загальний розподіл на 65,5 і 67 % відповідно. Індукуючий вплив знизився, що призвело до розподілу дабігатрану, близького до стандартного, на 7-й день після припинення терапії рифампіцином. Подальшого збільшення біодоступності не спостерігалося після наступних 7 днів.

Інші лікарські засоби, які впливають на Р-gp.

Інгібітори протеази, включаючи ритонавір та його комбінації з іншими інгібіторами, впливають на Р-gp (і як інгібітори, і як індуктори). Вони не досліджувалися і тому не рекомендуються для одночасного застосування з ПРАДАКСОЮ.

Р-gp субстрат.

Дигоксин. У ході дослідження, проведеного за участю 24 здорових добровольців, при одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та дигоксину не спостерігалося жодних змін відносно дигоксину та клінічно значущих змін у розподілі дабігатрану.

Одночасне застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН).

СІЗЗС та СІЗЗН підвищували ризик кровотечі під час дослідження у всіх групах лікування.

Шлунковий рН.

Пантопразол. При одночасному застосуванні ПРАДАКСИ та пантопразолу спостерігалося зниження AUC дабігатрану на 30 %. Пантопразол та інші інгібітори протонної помпи (ІПП) одночасно застосовувалися з ПРАДАКСОЮ у клінічних дослідженнях. Одночасне застосування ІПП не знижувало ефективності препарату ПРАДАКСА.

Ранітидин. Одночасне застосування ранітидину і ПРАДАКСИ не мало клінічно важливого впливу на об’єм всмоктування дабігатрану.

Особливості застосування.

Порушення функції печінки. Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував ВМН, були виключені з клінічних досліджень. Через відсутність досвіду лікування прийом дабігатрану етексилату не рекомендований для цієї групи пацієнтів.

Ризик кровотечі. Дабігатрану етексилат слід з обережністю застосовувати у разі високого ризику кровотечі та одночасного застосування лікарських засобів, що впливають на гемостаз шляхом пригнічення агрегації тромбоцитів. Кровотеча може виникнути у будь-якому місці під час лікування дабігатраном. При зниженні рівня гемоглобіну та/або гематокриту з нез’ясованих причин чи зниженні артеріального тиску слід дослідити наявність кровотеч.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) може бути призначений.

Такі фактори, як зниження ниркової функції (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв ), вік ≥ 75 років, низька маса тіла (< 50 кг) або одночасне застосування слабких або помірних інгібіторів Р-gp (наприклад аміодарону, хінідину або верапамілу), пов’язані з підвищенням рівня дабігатрану в плазмі крові (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Супутнє застосування тикагрелору підвищує експозицію дабігатрану, що може призвести до зростання ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У дослідженні щодо запобігання інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь дабігатран був асоційований з високими рівнями масивних шлунково-кишкових кровотеч, які були статистично важливими при застосуванні дабігатрану 150 мг 2 рази на добу. Цей підвищений ризик спостерігався у пацієнтів літнього віку (≥ 75 років). Застосування ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю або нестероїдних протизапальних лікарських засобів, як і присутність езофагіту, гастриту або гастроезофагеального рефлюксу, що потребує лікування інгібіторами протонної помпи або блокаторами гістаміну Н₂, підвищують ризик кровотеч. Для цієї групи пацієнтів із фібриляцією передсердь слід розглянути застосування дози дабігатрану 220 мг – 110 мг 2 рази на добу – та дотримуватися рекомендацій щодо застосування, зазначених у розділі «Спосіб застосування і дози». Для запобігання шлунково-кишковим кровотечам може бути розглянута доцільність застосування інгібіторів протонної помпи.

Ризик кровотечі може збільшуватися у пацієнтів, які одночасно застосовують селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або селективні інгібітори зворотного захоплення норепінефрину (СІЗЗН) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Рекомендовано ретельно спостерігати за станом пацієнта щодо появи ознак кровотечі чи анемії протягом лікування, особливо при поєднанні факторів ризику (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 2 наведено фактори, які можуть підвищити ризик кровотечі. Також див. інформацію щодо протипоказань у розділі «Протипоказання».

Таблиця 2

Пошкодження, стани, процедури та/або фармакологічна терапія (наприклад НПЗП, антиагрегаційними препаратами, СІЗЗС та СІЗЗН, див. розділ «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), що підвищують ризик значних кровотеч, потребують ретельної оцінки переваг та ризиків. ПРАДАКСУ слід застосовувати лише у разі, коли переваги переважають ризики кровотеч.

ПРАДАКСА в цілому не потребує антикоагуляційного моніторингу. Однак визначення антикоагуляційного впливу, пов’язаного з дабігатраном, може бути корисним для запобігання надмірно високому розподілу дабігатрану за наявності додаткових факторів ризику. Тест МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) є недостовірним у пацієнтів, які застосовують ПРАДАКСУ: спостерігалися хибнопозитивні підвищення МНВ. Тому тест МНВ не слід проводити. Такі показники, як розведений тромбіновий час (рТЧ), час згортання крові (ЧЗК) та активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ), можуть бути корисними, але тести не стандартизовані і результати слід інтерпретувати з обережністю (див. розділ «Фармакодинаміка»). У таблиці 3 наведено порогові нижні значення коагуляційного тесту, що можуть бути пов’язані з підвищеним ризиком кровотеч (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Таблиця 3

Пацієнти, у яких розвинулась гостра ниркова недостатність, повинні припинити застосування ПРАДАКСИ (див. розділ «Протипоказання»).

Обмежені дані щодо пацієнтів із масою тіла < 50 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

При виникненні тяжкої кровотечі слід припинити лікування та дослідити джерело кровотечі (див. розділ «Передозування»).

Лікарські засоби, які можуть посилювати ризик кровотечі, не слід застосовувати одночасно або слід застосовувати з обережністю при прийомі ПРАДАКСИ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту.

Застосування фібринолітичних засобів для лікування гострого ішемічного інсульту може бути розглянуто, якщо результати аналізу рТЧ, ЕСТ або АЧТЧ не перевищують ВМН.

Взаємодія з індукторами Р-gp. Одночасне застосування індукторів Р-gp (таких як рифампіцин, екстракт звіробою (Звіробій продірявлений), карбамазепін або фенітоїн), як очікується, призведе до зниження рівня дабігатрану в плазмі крові. Слід уникати одночасного застосування із зазначеною групою лікарських засобів (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Хірургічне та оперативне втручання. Пацієнти, які застосовують дабігатрану етексилат та переносять хірургічні або інвазивні процедури, мають підвищений ризик кровотечі. Тому хірургічне втручання може потребувати тимчасового припинення застосування дабігатрану етексилату. При тимчасовому припиненні лікування у зв’язку з хірургічним втручанням слід забезпечити моніторинг антикоагуляції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може зайняти більше часу (див. розділ «Фармакокінетика»). Слід дотримуватися обережності при будь-яких процедурах. У таких випадках тест на коагуляцію (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка») може допомогти визначити, чи є порушення гемостазу.

Невідкладна хірургія або термінові процедури. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) може бути призначений.

Зворотна дія до терапії дабігатраном спричиняє тромботичний ризик у пацієнтів. Застосування ПРАДАКСИ можна відновити через 24 години після введення ПРАКСБАЙНДУ (ідаруцизумабу), якщо пацієнт є клінічно стабільним і було досягнуто адекватного гемостазу.

Хірургічне та оперативне втручання при підгострих станах. Застосування дабігатрану етексилату потрібно тимчасово припинити. Хірургічне або оперативне втручання потрібно відкласти щонайменше на 12 годин після останнього прийому дабігатрану, якщо це можливо. Якщо хірургічне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може бути збільшений. Потрібно зважити ризик кровотечі та терміновість втручання перед застосуванням препарату.

Планова операція. Якщо можливо, застосування ПРАДАКСИ потрібно припинити щонайменше за 24 години до інвазивних або хірургічних процедур. Для пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі або у випадку серйозної операції, коли може бути потрібне проведення гемостазу, необхідно розглянути можливість припинення застосування ПРАДАКСИ зa 2–4 дні до операції. Кліренс дабігатрану у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути більшим. Це слід враховувати заздалегідь для будь-яких подальших процедур.

Таблиця 4

За необхідності термінового втручання слід тимчасово припинити застосування дабігатрану етексилату. Оперативне втручання слід відкласти щонайменше на 12 годин після прийому останньої дози. Якщо оперативне втручання не можна відкласти, ризик кровотечі може збільшитись. Слід зважити ризик кровотечі та терміновість оперативного втручання (щодо кардіоверсії див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Спинномозкова анестезія/епідуральна анестезія/люмбальна пункція. Процедури, такі як спинномозкова анестезія, можуть потребувати повного функціонування системи гемостазу.

Ризик появи спинномозкової чи епідуральної гематоми може підвищитись у разі травматичної чи повторної пункції та подовженого післяопераційного застосування епідуральних катетерів. Після вилучення катетера слід зачекати щонайменше 2 години до прийому першої дози дабігатрану етексилату. Такі пацієнти потребують ретельного спостереження щодо неврологічних симптомів та симптомів спинномозкової або епідуральної гематоми.

Післяопераційна фаза. Застосуваннядабігатрану етексилату слід відновити після інвазивних процедур або хірургічного втручання, як тільки дозволить клінічна ситуація та буде досягнуто достатнього рівня гемостазу.

Пацієнтам з ризиком кровотечі або пацієнтам з ризиком надмірного впливу, особливо з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв), слід проводити терапію з обережністю (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з високим ризиком смертності внаслідок оперативного втручання та зі спадковими факторами ризику тромбоемболічних ускладнень. Дані щодо ефективності та безпеки застосування дабігатрану для цієї групи пацієнтів обмежені, тому терапію слід проводити з обережністю.

Інфаркт міокарда (ІНФП). Згідно з даними клінічного дослідження RE-LY (дабігатрану етексилат – 110 мг 2 рази на добу, дабігатрану етексилат – 150 мг 2 рази на добу та варфарин), найвищий абсолютний ризик інфаркту міокарда спостерігався у таких підгрупах із подібним відносним ризиком: пацієнти з інфарктом міокарда в анамнезі, пацієнти віком ≥ 65 років з діабетом або захворюванням коронарної артерії, пацієнти з фракцією викиду лівого шлуночка < 40 % та пацієнти з помірною нирковою недостатністю. Крім того, підвищений ризик інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які одночасно застосовували ацетилсаліцилову кислоту з клопідогрелем або тільки клопідогрель.

Інфаркт міокарда (ТГВ/ЛЕ). Згідно з даними досліджень, вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, у якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда був 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2 % для пацієнтів, які отримували плацебо.

Хворі на рак (ТГВ/ЛЕ)

Ефективність та безпека застосування ПРАДАКСИ для даної групи пацієнтів не досліджувалися.

Барвники. ПРАДАКСА, тверді капсули, містить барвник жовтий захід (E 110), який може спричинити алергічні реакції.

Особливі застереження щодо застосування. Виймаючи капсули ПРАДАКСА з блістера, слід дотримуватися таких правил: відділити один окремий блістер від іншого блістера уздовж перфорованої лінії; діставати тверду капсулу з блістера безпосередньо перед прийомом; зняти фольгу з блістера, не продавлюючи фольгу капсулою.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок. Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності протягом лікування дабігатрану етексилатом.

Вагітність. Немає відповідних даних щодо застосування препарату ПРАДАКСА вагітним жінкам.

Годування груддю. Немає клінічних даних щодо впливу дабігатрану на немовлят, яких годують груддю. Як застереження слід припинити годування груддю.

Фертильність. Немає даних щодо впливу на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

ПРАДАКСА не має або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дозування (ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Запобігання інсульту та системній емболії у дорослих пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику (запобігання ІНФП).

Рекомендована доза препарату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Застосування препарату повинно бути довготривалим.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючого ТГВ та ЛЕ у дорослих.

Рекомендована доза препарату становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу – після п’ятиденної терапії парентеральним антикоагулянтом. Тривалість лікування визначають індивідуально після ретельної оцінки користі лікування та ризику кровотечі (див. розділ «Протипоказання»). Короткотривале лікування (не менше 3 місяців) повинно базуватися на тимчасових факторах ризику (таких як нещодавня операція, травма, іммобілізація), а довготривале лікування повинно базуватися на постійних факторах ризику або ідіопатичному ТГВ або ЛЕ.

Запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендована добова доза ПРАДАКСИ становить 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу:

• пацієнти віком від 80 років;
• пацієнти, які одночасно застосовують верапаміл.

Для нижчезазначених груп пацієнтів рекомендовану добову дозу ПРАДАКСИ 300 мг або 220 мг визначають на основі індивідуальної оцінки тромбоемболічного ризику та ризику кровотечі:

• пацієнти віком 75-80 років;
• пацієнти з помірною нирковою недостатністю;
• пацієнти з гастритом, езофагітом або гастроезофагеальним рефлюксом;
• інші пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.

Для ТГВ/ЛЕ рекомендовано застосовувати 220 мг ПРАДАКСИ – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. Дана доза базується на фармакокінетичному та фармакодинамічному аналізі та не досліджувалася в клінічних умовах.

Див. інформацію, наведену нижче, та розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика».

У разі непереносимості дабігатрану пацієнти повинні бути проінструктовані про необхідність негайної консультації з лікарем щодо переходу на альтернативну прийнятну терапію для попередження інсульту та системної емболії, пов’язаної з фібриляцією передсердь, та для лікування тромбозу глибоких вен та легеневої емболії.

Пацієнти літнього віку (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнтам віком від 75 до 80 років слід застосовувати добову дозу 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. У разі коли ризик тромбоемболії є нижчим, а ризик кровотечі – вищий, на розсуд лікаря індивідуально може бути встановлена доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам віком від 80 років слід застосовувати добову дозу 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу, оскільки у цієї групи пацієнтів підвищений ризик кровотечі.

Оскільки ниркова недостатність у літніх людей (> 75 років) може бути часто, перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну (CrCL) для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв). Пацієнтам, які застосовують препарат ПРАДАКСА, слід оцінювати ниркову функцію щонайменше 1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад, при гіповолемії, дегідратації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»  та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ризиком кровотечі (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика») слід ретельно контролювати клінічно (щодо ознак кровотечі або анемії). Корекція дози можлива за рішенням лікаря після оцінки потенційних переваг і ризиків для кожного пацієнта. Тест на коагуляцію (див. розділ «Особливості застосування») може допомогти виявити пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, спричиненої надмірною експозицією дабігатрану. Якщо виявлено надмірну експозицію дабігатрану в пацієнтів із високим ризиком кровотечі, рекомендується доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу. У разі клінічно значущої кровотечі лікування слід припинити.

Пацієнтам із гастритом, езофагітом або гастроезофагеальною рефлюксною хворобою може бути призначена доза 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу – через підвищений ризик масивних шлунково-кишкових кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Оцінка функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Для всіх пацієнтів

• Перед початком терапії препаратом ПРАДАКСА функцію нирок слід оцінити шляхом розрахунку кліренсу креатиніну для виключення пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (CrCL < 30 мл/хв) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Препарат ПРАДАКСА протипоказаний пацієнтам із тяжким порушенням функції нирок.
• Слід оцінювати функцію нирок, якщо є підозра на погіршення функції нирок під час терапії (наприклад, при гіповолемії, дегідратації та сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами).

Додаткові вимоги до пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю та пацієнтів віком від 75 років:

• Під час терапії препаратом ПРАДАКСА слід оцінювати ниркову функцію щонайменше  1 раз на рік або частіше за потреби у певних клінічних ситуаціях, якщо очікується, що ниркова функція може знижуватися або погіршуватися (наприклад при гіповолемії, дегідрації, сумісному застосуванні з певними лікарськими засобами та ін.).

Метод, що використовувався для оцінки функції нирок (CrCL в мл/хв) під час клінічної розробки ПРАДАКСИ, – це метод Кокрофта–Голта (наведено нижче).

• Для креатиніну в мкмоль/л:

1,23 × (140–вік [роки]) × маса тіла [кг] × (0,85 для жінок)

                                               креатинін плазми [мкмоль/л]

• Для креатиніну в мг/дл:

(140–вік [роки]) × маса тіла [кг] × (0,85 для жінок)

                                               72 × креатинін плазми [мг/дл]

Цей метод рекомендований для оцінки CrCL пацієнтів перед початком та під час лікування ПРАДАКСОЮ.

Особливі групи хворих.

Порушення функції нирок (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Лікування пацієнтів із тяжким порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) препаратом ПРАДАКСА протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Пацієнтам з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50– ≤ 80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів із помірними порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–50 мл/хв) рекомендована доза становить 300 мг – по 1 капсулі 150 мг 2 рази на добу. Однак для пацієнтів з високим ризиком кровотеч можливе зниження дози ПРАДАКСИ до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Для пацієнтів із порушенням функції нирок рекомендовано ретельне клінічне спостереження.

Одночасне застосування препарату ПРАДАКСА з інгібіторами Р-глікопротеїну від слабких до помірних, наприклад з аміодароном, хінідином або верапамілом (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Не потрібно коригувати дозу при одночасному застосуванні з аміодароном або хінідином (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», «Фармакокінетика»).

Пацієнтам, які застосовують одночасно дабігатрану етексилат та верапаміл, слід знизити дозу до 220 мг – по 1 капсулі 110 мг 2 рази на добу (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У цьому випадку ПРАДАКСУ та верапаміл слід застосовувати в один і той же час.

Маса тіла (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»), але за пацієнтами з масою тіла < 50 кг рекомендовано ретельний клінічний контроль (див. розділ «Особливості застосування»).

Стать (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

З огляду на наявні клінічні та кінетичні дані, корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнти з підвищеним рівнем ферментів печінки, що більше ніж у 2 рази перевищував верхню межу норми (ВМН), були виключені з основних досліджень. Немає досвіду застосування таким пацієнтам, тому застосування препарату ПРАДАКСА не рекомендовано для цієї групи пацієнтів (див. розділи «Особливості застосування», «Фармакокінетика»).

Перехід із застосування препарату ПРАДАКСА на парентеральний антикоагулянт (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Перед переходом із прийому дабігатрану етексилату на парентеральний антикоагулянт рекомендується зачекати 12 годин після прийому останньої дози (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Перехід із застосування парентеральних антикоагулянтів на препарат ПРАДАКСА (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Після зупинки прийому парентерального антикоагулянту дабігатрану етексилат починають приймати за 0–2 години до часу ймовірного застосування наступної дози парентерального антикоагулянту або у момент припинення лікування парентеральним антикоагулянтом під час безперервного лікування (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин (див. розділ ««Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)).

Перехід із застосування препарату ПРАДАКСА на антагоністи вітаміну К (АВК) (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Умови переходу на застосування АВК на основі CrCl (кліренсу креатиніну):

-        CrCl ≥ 50 мл/хв, початок застосування АВК – за 3 дні до припинення застосування дабігатрану етексилату;

-        CrCl ≥ 30 –

Оскільки ПРАДАКСА може підвищити міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), то МНВ буде краще відображати ефект АВК лише через 2 дні після припинення застосування ПРАДАКСИ. До цього часу показник МНВ слід розглядати із застереженням.

Перехід із застосування антагоністів вітаміну К (АВК) напрепарат ПРАДАКСА (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Застосування антагоністів вітаміну К слід припинити. Дабігатрану етексилат можна застосовувати, як тільки міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) становить < 2,0.

Кардіоверсія (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пацієнти можуть застосовувати дабігатрану етексилат при кардіоверсії.

Пропущена доза (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Пропущену дозу дабігатрану етексилату можна прийняти за 6 годин до встановленого часу застосування наступної дози. Якщо до застосування наступної дози менше 6 годин, пропущену дозу приймати не слід.

Спосіб застосування (запобігання ІНФП, ТГВ/ЛЕ).

Капсулу можна приймати незалежно від вживання їжі. Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води для полегшення потрапляння в шлунок. Пацієнтів слід попередити про те, що не можна відкривати капсулу, оскільки це може підвищити ризик кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Діти.

Немає обгрунтування застосування ПРАДАКСИ педіатричним пацієнтам за показаннями: запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та легеневої емболії (ЛЕ).

Передозування.

Дози дабігатрану етексилату, що перевищують рекомендовані, призводять до підвищення ризику кровотечі.

У разі підозри на передозування тест на коагуляцію може допомогти визначити ризик кровотечі (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»). Калібрований кількісний тест або повторне визначення розведеного тромбінового тесту дає можливість передбачити час, коли задані рівні дабігатрану будуть досягнені (див. розділ «Фармакологічні властивості»), також як додатковий захід можна розпочати діаліз.

Надмірна протидія згортанню може потребувати припинення лікування препаратом ПРАДАКСА. У разі геморагічних ускладнень лікування слід припинити та з’ясувати джерело кровотечі. Оскільки дабігатран виводиться головним чином нирками, то слід підтримувати адекватний діурез. Слід розглянути необхідність проведення відповідного лікування залежно від клінічної ситуації, наприклад хірургічного гемостазу чи відновлення об’єму циркулюючої крові.

При виникненні загрози для життя чи при неконтрольованій кровотечі, коли необхідне швидке усунення антикоагуляційного ефекту, специфічний препарат зворотної дії ПРАКСБАЙНД (ідаруцизумаб) з антагоністичним ефектом на фармакодинамічний вплив ПРАДАКСИ доступний для призначення.

Можна розглянути доцільність застосування концентратів коагуляційних факторів (активованих або неактивованих). Існують деякі експериментальні дані щодо ролі зазначених агентів у реверсуванні антикоагуляційного ефекту дабігатрану, але дані щодо їх користі в клінічних проявах, а також можливого ризику відновлення симптомів тромбоемболії дуже обмежені. Коагуляційні тести можуть бути недостовірними після застосування запропонованих концентратів коагуляційних факторів. Слід виявляти обережність при тлумаченні цих тестів. Також слід виявляти обережність при застосуванні концентратів тромбоцитів, якщо наявна тромбоцитопенія або застосовувалися антитромбоцитарні лікарські засоби пролонгованої дії. Симптоматичне лікування проводять за рекомендаціями лікаря.

Консультація експерта з коагуляції може бути розглянута у разі значної кровотечі (при наявності такого експерта).

Оскільки зв’язування з білками плазми низьке, дабігатран може виводитися за допомогою діалізу. Клінічний досвід щодо застосування діалізу обмежений.

Побічні реакції.

Загалом у 22 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які отримували препарат для запобігання інсульту та системній емболії (довготривале застосування більше 3 років), 14 % пацієнтів, які лікували тромбоз глибоких вен та легеневу емболію, та 15 % пацієнтів, які отримували препарат для запобігання ТГВ та ЛЕ, спостерігалися побічні реакції.

Найчастішою побічною реакцією була кровотеча, що спостерігалася приблизно у 16,6 % пацієнтів з фібриляцією передсердь, які тривалий час лікувалися для запобігання інсульту та системній емболії, та у 14,4 % пацієнтів, які лікували ТГВ/ЛЕ. Оскільки групи пацієнтів, які лікувалися за трьома показаннями, не є зіставними і випадки кровотеч розподілені за системами органів, коротка характеристика масивних і будь-яких кровотеч розділена за показаннями і наведена у таблиці 6 і таблиці 7.

Хоча у клінічних дослідженнях частота була низькою, масивні або тяжкі кровотечі можуть виникати і, залежно від локалізації, викликати втрату працездатності, загрозливі для життя стани або мати летальний наслідок.

У таблиці 5 наведено побічні реакції, виявлені у пацієнтів під час дослідження запобігання інсульту та системній емболії та лікування та запобігання тромбозу глибоких вен та легеневій емболії, за системами органів і частотою. Частота визначається як: дуже часті
(≥ 1/10), часті (≥ 1/100 ˗ <1/10), нечасті (≥ 1/1000 ˗ < 1/100), поодинокі (≥1/10000 ˗ < 1/1000), рідкісні (<1/10000), невідомі (не можна встановити за наявними даними).

Таблиця 5

Кровотеча.

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику.

У таблиці 6 наведено дані про випадки кровотеч від масивних до будь-яких у базових дослідженнях запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з фібриляцією передсердь.

Таблиця 6

Масивні кровотечі визначалися за одним з нижчезазначених критеріїв:

-         кровотеча, пов’язана зі зниженням рівня гемоглобіну до 20 г/л або яка призводить до трансфузії щонайменше 2 одиниць крові чи осаджених еритроцитів;

-         симптоматична кровотеча у критичній ділянці або в органі: внутрішньоочна, внутрішньо-черепна, інтраспінальна або внутрішньом’язова з підвищенням тиску в будь-якій анатомічній порожнині, ретроперитонеальна, інтраартикулярна або перикардіальна кровотеча.

Масивні кровотечі класифікувалися як загрозливі для життя, якщо вони задовольняли один з таких критеріїв: летальна кровотеча; симптоматична внутрішньочерепна кровотеча; зниження рівня гемоглобіну до 50 г/л; трансфузія щонайменше 4 одиниць крові або осаджених еритроцитів; кровотеча, пов’язана з артеріальною гіпотензією, що потребує застосування внутрішньовенних інотропних засобів; кровотеча, що потребує хірургічного втручання.

Клінічні переваги дабігатрану відносно запобігання інсульту та системній емболії та зниження ризику внутрішньомозкової кровотечі порівняно з такими при застосуванні варфарину зафіксовані в індивідуальних субгрупах, наприклад, за нирковою недостатністю, віком, одночасним застосуванням інших лікарських засобів, таких як антитромбоцитарні засоби або інгібітори Р-gp. Певна субгрупа пацієнтів має підвищений ризик масивної кровотечі при застосуванні антикоагулянтів, отже надмірний ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням дабігатрану можливий внаслідок шлунково-кишкової кровотечі, яка може виникнути протягом 3–6 місяців після початку терапії дабігатрану етексилатом.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (ТГВ/ЛЕ).

У таблиці 7 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень з лікування ТГВ/ЛЕ. В об’єднаних дослідженнях початкові кінцеві точки безпеки масивних кровотеч, масивних або клінічно значущих кровотеч та будь-яких кровотеч були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 7

Кровотечі для обох методів лікування були оцінені після першого застосування дабігатрану етексилату або варфарину після закінчення парентеральної терапії (тільки період перорального лікування). Наведені дані включають всі випадки кровотеч, які спостерігалися протягом застосування дабігатрану етексилату. Для варфарину було включено всі випадки кровотеч, за винятком тих, які спостерігалися протягом перехідного періоду з парентеральної терапії на варфарин.

Масивні кровотечі визначали відповідно до рекомендацій Міжнародної Спільноти Тромбозів та Гемостазу. Кровотечі були класифіковані як масивні у разі відповідності одному з таких критеріїв:

·           летальна кровотеча;

·           симптоматична кровотеча в критичних зонах та органах, така як внутрішньочерепна, інтраспінальна, внутрішньоочна, заочеревинна, внутрішньосуглобова, перикардіальна, внутрішньом’язова із синдромом здавлювання. Для того щоб кровотеча в критичних зонах та органах була класифікована як масивна, її необхідно оцінювати за симптоматичними клінічними проявами;

·           кровотеча спричиняє падіння рівня гемоглобіну на 20 г/л (1,24 ммоль/л) або більше або призводить до трансфузії 2 або більше одиниць крові або еритроцитів.

У таблиці 8 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході об’єднаних основних досліджень запобігання ТГВ/ЛЕ. Деякі кровотечі були значущо нижчими порівняно з такими при застосуванні варфарину при номінальному рівні альфа 5 %.

Таблиця 8

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

У таблиці 9 наведено дані щодо випадків кровотеч, які спостерігалися у ході основного дослідження з запобігання ТГВ/ЛЕ. Рівень комбінації масивних кровотеч/клінічно значущих кровотеч та рівень будь-яких кровотеч були значущо нижчими при номінальному рівні альфа 5 % порівняно з такими у пацієнтів, які отримували плацебо, та пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат.

Таблиця 9

* Відношення ризику не оцінювали, оскільки не виявлено випадків ні в одній з груп пацієнтів.

Інфаркт міокарда.

Запобігання інсульту та системній емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь з одним або кількома факторами ризику.

Згідно з даними дослідження порівняння дабігатрану етексилату з варфарином була збільшена річна частота інфаркту міокарда: 0,64 % (для варфарину) та 0,82 % (для дабігатрану етексилату, 110 мг 2 рази на добу) / 0,81 % (для дабігатрану етексилату, 150 мг 2 рази на добу) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і легеневої емболії (ЛЕ) та запобігання рецидивуючому ТГВ та ЛЕ у дорослих (лікування ТГВ/ЛЕ).

Згідно з даними досліджень, вищий рівень інфаркту міокарда спостерігався у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, ніж у тих, хто отримував варфарин: 0,4 % та 0,2 % відповідно в короткотривалих дослідженнях та 0,8% і 0,1 % у довготривалих дослідженнях.

Згідно з даними іншого дослідження, в якому порівнювали дабігатрану етексилат та плацебо, рівень інфаркту міокарда становив 0,1% у пацієнтів, які отримували дабігатрану етексилат, та 0,2 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.

По 10 капсул у блістері; по 3 або 6 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бінгер Штрассе 173, 55216 Інгельхайм на Рейні, Німеччина/

Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.