Фармакодинамика.
Механизм деяния. Биластин – это неседативный антагонист гистамина длительного действия, высокоселективный блокатор периферических H1-рецепторов, не связывающийся с рецепторами мускарина.
После однократного применения биластин в течение 24 часов подавляет развитие кожных реакций с волдырями и покраснением, вызванных гистамином.
Клиническая эффективность. Эффективность биластина была исследована у взрослых и подростков. Согласно рекомендациям доказанная эффективность у взрослых и подростков может считаться приемлемой для детей с учетом того, что системное влияние 10 мг биластина у детей от 6 до 11 лет с массой тела не менее 20 кг соответствует воздействию у взрослых при приеме 20 мг биластина (см. .раздел «Фармакокинетика»). Экстраполяция данных, полученных у взрослых и подростков, считается обоснованной для данного лекарственного средства, поскольку патофизиология аллергического рыноконъюнктивита и крапивницы одинакова во всех возрастных группах.
В клинических исследованиях, проведенных с участием взрослых и подростков с аллергическим рыноконъюнктивитом (сезонным и круглогодичным), прием 20 мг биластина 1 раз в сутки в течение 14–28 дней оказался эффективным для облегчения таких симптомов, как чихание, выделение из носа, зуд. носу, заложенность носа, зуд глаз, слезотечение и покраснение глаз. Симптомы эффективно контролировались биластином в течение 24 часов.
В двух клинических исследованиях, в которых принимали участие пациенты с хронической идиопатической крапивницей, применение 20 мг беластина 1 раз в сутки в течение 28 дней было эффективным для ослабления интенсивности зуда и уменьшения количества и размера волдырей, а также дискомфорта, вызванного крапивницей. У пациентов наблюдалось улучшение сна и качества жизни.
В клинических исследованиях биластина клинически значимого удлинения интервала QTс или какого-либо другого воздействия на сердечно-сосудистую систему не наблюдалось, даже при применении в дозе 200 мг/сут (в 10 раз превышающей клиническую дозу) в течение 7 дней у 9 участников или в случае одновременного применения с ингибиторами P-гп, такими как кетоконазол (24 участника) и эритромицин (24 участника). Кроме того, было проведено тщательное исследование QT с участием 30 добровольцев.
В контролируемых клинических исследованиях в рекомендованной дозе 20 мг 1 раз в сутки профиль безопасности биластина и плацебо в отношении ЦНС были схожими, а частота появления сонливости на фоне приема биластина статистически не отличалась от таковой при применении плацебо. Биластин в дозах до 40 мг/сут не оказывал влияния на психомоторные показатели в клинических исследованиях и не влиял на способность управлять транспортными средствами в стандартном тесте на вождение.
У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), принимавших участие в исследованиях II и III фазы, эффективность и безопасность препарата не отличались от таковых у пациентов младшего возраста.
Клиническая безопасность. В 12-недельном контролируемом клиническом исследовании у детей от 2 до 11 лет (всего 509 детей, из которых 260 получали 10 мг биластина: 58 в возрасте от 2 до < 6 лет, 105 в возрасте от 6 до < 9 лет и 97 от 9 до < 12 лет, а 249 детей получали плацебо: 58 в возрасте от 2 до < 6 лет, 95 в возрасте от 6 до < 9 лет и 96 от 9 до < 12 лет) при применении в рекомендованной педиатрической дозе 10 мг 1 раз в сутки профиль безопасности биластина (n = 260) был аналогичен профилю безопасности при применении плацебо (n = 249), побочные реакции наблюдались у 5,8% и 8,0% пациентов, принимавших 10 мг биластина и плацебо соответственно. Прием и 10 мг биластина, и плацебо привел к незначительному уменьшению сонливости и седативного эффекта при оценке анкеты о качестве педиатрического сна, статистически значимая разница между группами лечения отсутствовала. У детей от 2 до 11 лет после применения 10 мг биластина в сутки не было обнаружено значимой разницы в QTc по сравнению с теми, кто применял плацебо. Специальная анкета о качестве жизни детей с аллергическим риноконъюнктивитом или хронической крапивницей продемонстрировала общее повышение показателей за 12 недель без статистически значимой разницы между группами участников, принимавших биластин и плацебо. Всего в исследовании принимали участие 509 детей, в том числе 479 участников с аллергическим риноконъюнктивитом и 30 участников с диагностированной хронической крапивницей. 260 детей получали биластин, 252 (96,9%) – для лечения аллергического риноконъюнктивита и 8 (3,1%) – для лечения хронической крапивницы. Аналогично, 249 детей получали плацебо: 227 (91,2%) – для лечения аллергического риноконъюнктивита и 22 (8,8%) – для лечения хронической крапивницы.
Педиатрическая популяция. Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства подавать результаты исследований биластина у всех участников педиатрической популяции в возрасте до 2 лет (см. раздел «Способ применения и дозы», информация по применению детям).
Фармакокинетика.
Всасывание. После перорального применения биластин быстро всасывается, а его максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,3 часа. Накопления не наблюдалось. Средний показатель биодоступности биластина при пероральном применении составляет 61%.
Распределение. Исследования in vitro и in vivo показали, что биластин является субстратом P-гп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»: «Взаимодействие с кетоконазолом или эритромицином» и «Взаимодействие с дилтиаземом») и OATP (см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»: «Взаимодействие с грейпфрутовым соком»). При применении в терапевтических дозах 84–90% биластина связывается с белками плазмы крови.
Биотрансформация. В исследованиях in vitro биластин не выявил способности индуцировать или ингибировать активность изоферментов CYP450.
Выведение. В исследовании баланса массы, проведенного при участии здоровых взрослых добровольцев, после однократного применения 20 мг 14C-беластина почти 95% принятой дозы оказывались в моче (28,3%) и кале (66,5%) в виде неизмененного биластина, из чего можно заключить, что в организме человека биластин метаболизируется незначительным образом. В среднем период полувыведения у здоровых добровольцев составляет 14,5 часов.
Линейность. В исследуемом диапазоне доз (от 5 до 220 мг) биластин проявляет линейную фармакокинетику с низкой индивидуальной вариабельностью.
Нарушение функции почек. Эффекты биластина при нарушении функции почек были исследованы у взрослых лиц.
В исследовании с участием пациентов с нарушением функции почек среднее значение AUC0-¥ (СВ) увеличилось с 737,4 (± 260,8) нг•ч/мл у лиц с нормальной функцией почек (СКФ: > 80 мл/мин/1, 73 м2) до 967,4 (± 140,2) нг•ч/мл у пациентов с нарушением легкой степени тяжести (СКФ: 50–80 мл/мин/1,73 м2), 1384,2 (± 263,23) нг•ч/мл у пациентов с нарушением средней степени тяжести (СКФ: 30–< 50 мл/мин/1,73 м2) и 1708,5 (± 699,0) нг•ч/мл у пациентов с нарушением тяжелой степени ( СКФ: <30 мл/мин/1,73 м2). У лиц с нормальной функцией почек среднее значение периода полувыведения биластина (СВ) составляло 9,3 ч (± 2,8), у пациентов с нарушением легкой степени тяжести – 15,1 ч (± 7,7), у пациентов с нарушением среднего степени тяжести – 10,5 ч (± 2,3), а у пациентов с нарушением тяжелой степени – 18,4 ч (± 11,4). У всех пациентов через 48–72 ч после приема биластина в моче почти не проявлялся. Эти изменения фармакокинетики не должны оказывать клинически значимого влияния на безопасность белластина, поскольку уровень биластина в плазме у пациентов с нарушением функции почек остается в безопасных пределах.
Нарушение функции печени. Фармакокинетические данные пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. В организме человека биластин не метаболизируется. Результаты исследования, в котором участвовали пациенты с нарушением функции почек, показали, что биластин в основном выводится почками; а с желчью, вероятно, выводится лишь в незначительной степени. Изменения функции печени не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику биластина.
Педиатрическая популяция. Фармакокинетические данные относительно детей были получены в фазе II фармакокинетического исследования, охватывающего 31 ребенка в возрасте от 4 до 11 лет с аллергическим рыноконъюнктивитом или хронической крапивницей, которая принимала 1 таблетку биластина, диспергируемую в ротовой полости 1 по рот в сутки. Анализ фармакокинетических данных о концентрации биластина в плазме показал, что после приема биластина в дозе 10 мг 1 раз в сутки, рекомендованной для лечения педиатрических пациентов, его системное влияние отвечает воздействию, наблюдаемому у взрослых и подростков после применения препарата в дозе 20 мг, а среднее значение AUC у детей от 6 до 11 лет составляет 1014 нг•ч/мл. Эти результаты в основном ниже максимального безопасного уровня, установленного на основе данных о применении препарата взрослым в дозе 80 мг 1 раз в сутки в соответствии с профилем безопасности лекарственного средства. Эти результаты подтвердили, что доза биластина 10 мг для перорального приема 1 раз в сутки является обоснованной терапевтической дозой для педиатрических пациентов от 6 до 11 лет с массой тела не менее 20 кг.
Доклинические данные безопасности.
Доклинические данные, полученные в ходе стандартных исследований фармакологической безопасности, токсичности при повторном применении, генотоксичности и канцерогенного потенциала биластина, не выявили особой опасности для человека.
В исследованиях репродуктивной токсичности влияние биластина на плод (пре- и постимплантационная гибель плода у крыс и неполная осификация костей черепа, сегмента грудины и конечностей у кроликов) наблюдалось только при применении в дозах, токсичных для матери. В случае применения в дозах, не оказывающих выраженного побочного действия (NOAEL), системное влияние значительно превышало (> 30 раз) системное влияние у человека после применения в рекомендуемой терапевтической дозе.
В исследовании, касающемся периода лактации, биластин был обнаружен в молоке кормящих крыс после введения однократной пероральной дозы (20 мг/кг). Концентрация биластина в молоке составляла около половины его концентрации.
