ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
НІЦЕРГОЛІН
(NICERGOLINЕ)
Склад:
діюча речовина: nicergolinе;
1 таблетка містить ніцерголіну – 10 мг;
допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; магнію карбонат важкий; кислота стеаринова; крохмаль картопляний; цукор; тальк; титану діоксид (Е 171); повідон; кремнію діоксид колоїдний безводний; віск білий.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого кольору. На поперечному розрізі видно два шари.
Фармакотерапевтична група.
Периферичні вазодилататори. Алкалоїди ріжків.
Код АТХ С04А Е02.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ніцерголін є похідним ерголіну з альфа-1-адренергічною блокуючою активністю. Після перорального застосування ніцерголін піддається швидкому і значному метаболізму з утворенням ряду метаболітів, за рахунок яких також спостерігається активність на різних рівнях центральної нервової системи.
При пероральному застосуванні Ніцерголін проявляє чисельні нейрофармакологічні ефекти: він не тільки підвищує надходження та споживання глюкози в мозку, посилює біосинтез білка та нуклеїнових кислот, але також впливає на різні нейротрансмітерні системи. Ніцерголін покращує церебральні холінергічні функції у старих тварин. Тривале застосування ніцерголіну у старих щурів перешкоджало пов’язаному з віком зниженню рівня ацетилхоліну (у корі та в смугастому тілі), а також зменшувало вивільнення ацетилхоліну (у гіпокампі) в умовах in vivo. Після тривалого перорального застосування ніцерголіну також спостерігалося підвищення активності холін-ацетилтрансферази та щільності мускаринових рецепторів. Більш того, у дослідженнях in vitro та in vivo ніцерголін істотно підвищував активність ацетилхолінестерази. У цих експериментальних дослідженнях нейрохімічні ефекти спостерігалися одночасно зі стійким поліпшенням поведінкових реакцій, наприклад, у тесті з лабіринтом у зрілих тварин, яким застосовували Ніцерголін протягом тривалого часу, спостерігали розвиток реакцій, схожих на реакції у молодих тварин.
Під час застосування ніцерголіну у тварин також вдалося зменшити прояви недостатності когнітивної функції, яка була індукована кількома агентами (гіпоксією, електро-конвульсивною терапією (EКT), скополаміном). Пероральне застосування ніцерголіну у низьких дозах збільшує метаболізм дофаміну у зрілих тварин, зокрема у мезолімбічній ділянці, імовірно, шляхом модуляції дофамінергічних рецепторів. Ніцерголін покращує механізми трансдукції сигналів у клітинах у зрілих тварин. Як після одноразового, так і при тривалому пероральному застосуванні препарату спостерігалося підвищення метаболізму базального та агоніст-чутливого фосфоінозитиду. Ніцерголін також підвищує активність і перенесення до ділянки мембрани кальцій-залежних ізоформ протеїнкінази С. Завдяки своєму антиоксидантному ефекту та здатності активізувати ферменти детоксикації ніцерголін попереджає загибель нервових клітин, що спричиняється оксидантним стресом та апоптозом. Ніцерголін послаблює вікове зменшення експресії мРНК нейрональної синтази оксиду азоту, що також може впливати на поліпшення когнітивної функції.
Фармакокінетика.
Після перорального застосування ніцерголін швидко та майже повністю всмоктується. Максимальний показник радіоактивності у сироватці крові після застосування здоровим добровольцям низьких доз (4-5 мг) радіоактивно міченого ніцерголіну спостерігався через 1,5 години. Абсолютна біодоступність ніцерголіну після перорального застосування становить приблизно 5 % внаслідок його високого печінкового кліренсу та пресистемного метаболізму. Через 1 годину після перорального застосування 14C-міченого ніцерголіну щурам (5 мг/кг) у головному мозку тварин були виявлені ніцерголін і його основний метаболіт (MMDL, 50 % від загальної радіоактивності). Після перорального застосування терапевтичних доз ніцерголіну здоровим добровольцям площа під кривою радіоактивності сироватки крові становила 81 % і 6 % значення, розрахованого для двох основних метаболітів ніцерголіну – MDL і MMDL відповідно. Пікові концентрації MMDL і MDL у плазмі крові досягалися приблизно через 1 та 4 години після застосування препарату з періодом напіввиведення 13 та 14 годин. Розподіл препарату у тканинах швидкий та широкий, що відображається короткою фазою розподілу радіоактивності сироватки крові. Об’єм розподілу ніцерголіну досить великий (> 105 л).
Ніцерголін у значній кількості зв’язується з білками плазми крові людини, при цьому спостерігається більша спорідненість до a-кислого глікопротеїну, ніж до альбуміну сироватки крові. Переважним чином препарат виділяється з сечею (80 %), 10-20 % препарату виділяється з калом.
Фармакокінетика ніцерголіну має лінійний характер (при пероральному застосуванні у дозах 30-60 мг).
Ніцерголін значною мірою метаболізується перед виведенням переважно шляхом гідролізу ефірних зв’язків з утворенням MMDL, а потім – MDL шляхом деметилювання (за допомогою каталітичної дії ізоферменту CYP2D6).
У пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок спостерігалося значне зменшення виділення MDL із сечею. При вторинному метаболічному шляху за допомогою деметилювання (1-DN) утворюється 1-диметил-ніцерголін, який потім метаболізується до MDL шляхом гідролізу ефірних зв’язків.
Клінічні характеристики.
Показання. Гострі та хронічні цереброваскулярні метаболічні порушення внаслідок атеросклерозу, тромбозу і емболії церебральних судин, транзиторні порушення церебрального кровообігу (транзиторні ішемічні атаки).
Головний біль.
Як додаткова терапія при системній артеріальній гіпертензії.
Протипоказання. Підвищена чутливість до алкалоїдів ріжків або до будь-якого іншого компонента препарату. Нещодавно перенесенний інфаркт міокарда, гостра кровотеча, ортостатична гіпотензія, тяжка брадикардія.
Одночасний прийом симпатоміметиків (агоністи альфа- чи бета-рецепторів).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
З обережністю препарат застосовувати одночасно із:
- антигіпертензивними засобами (ніцерголін може потенціювати їх ефекти);
- препаратами, що також метаболізуються системою цитохрому Р450 2D6, оскільки неможливо виключити взаємодію із цими засобами (такими як хінідин, більшість антипсихотичних засобів, у тому числі клозапін, рисперидон, галоперидол, тіоридазин);
- ацетилсаліциловою кислотою (може подовжувати час кровотечі);
- препаратами, що впливають на метаболізм сечової кислоти (можуть змінюватися метаболізм та екскреція сечової кислоти).
Ніцерголін не можна застосовувати одночасно з засобами, які збуджують центральну нервову систему, альфа- та бета-адреноміметиками. При одночасному застосуванні з антикоагулянтами та антиагрегантами необхідно контролювати параметри згортання крові.
Препарат може посилювати ефекти холіноміметичних засобів.
Ніцерголін може потенціювати вплив бета-блокаторів на серце.
Особливості застосування.
Загалом у терапевтичних дозах ніцерголін не спричиняє зміни артеріального тиску, однак у пацієнтів з артеріальною гіпертензією препарат може поступово знижувати артеріальний тиск. Слід з обережністю застосовувати препарат хворим зі стенокардією навантаження та вираженим атеросклерозом. На початку лікування можливий розвиток ортостатичної гіпотензії.
Для лікування хворих із гіперурикемією чи подагрою в анамнезі та/або під час одночасного лікування препаратами, що впливають на метаболізм та екскрецію сечової кислоти, ніцерголін слід застосовувати з обережністю.
Оскільки приблизно 80 % метаболітів ніцерголіну виділяється з сечею, бажано зменшувати дозу препарату у пацієнтів із порушенням функції нирок (креатинін сироватки крові ≥ 2 мг/дл або 175 ммоль/л).
Ефект від застосування препарату збільшується поступово. Отже, препарат слід застосовувати протягом тривалого часу. Бажано, щоб кожні 6 місяців лікар оцінював ефект і приймав рішення щодо доцільності продовження застосування препарату.
На період застосування препарату слід утримуватися від вживання алкоголю.
Виникнення фіброзу (наприклад фіброзу легень, серця, серцевих клапанів та ретроперитонеального фіброзу) асоціювалося з використанням деяких алкалоїдів ріжків, яким притаманна агоністична активність до 5-HT2β-рецепторів серотоніну.
Є дані про виникнення симптомів ерготизму (включаючи нудоту, блювання, діарею, абдомінальний біль та звуження периферичних судин) при застосування деяких алкалоїдів ріжок та їх похідних.
Перед призначенням цього класу лікарських засобів лікарям необхідно ознайомитися з ознаками та симптомами передозування ріжок.
Препарат не слід застосовувати пацієнтам зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Наявні дані не підтверджують тератогенний вплив ніцерголіну. Враховуючи показання, застосування препарату вагітним жінкам та жінкам, які годують груддю, малоймовірне. Якщо показання до призначення лікування обґрунтовано, лікування необхідно розпочинати тільки після оцінки співвідношення «ризик/користь».
Невідомо, чи проникає ніцерголін у молоко, тому ніцерголін не слід застосувати жінкам, які годують груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Хоча клінічні ефекти препарату ніцерголін використовують для покращання уваги та концентрації, його вплив на здатність керувати транспортними засобами та іншими автоматизованими системами при цьому ніколи не вивчався. Тому необхідно з обережністю проводити лікування, беручи до уваги основне захворювання пацієнтів.
Спосіб застосування та дози.
Рекомендована добова доза препарату становить 5-10 мг тричі на добу через однакові проміжки часу, бажано між прийомами їжі, для безперервного лікування.
Режими дозування, тривалість лікування та шлях введення залежать від вираженості окремих клінічних проявів захворювання. У деяких випадках краще починати з парентерального лікування, а потім переходити на тривалий пероральний прийом препарату.
За результатами досліджень фармакокінетики і переносимості пацієнтам літнього віку корекцію дози препарату проводити не потрібно.
Діти. Препарат не застосовувати дітям.
Передозування.
При застосуванні високих доз ніцерголіну може спостерігатися тимчасове зниження артеріального тиску. Зазвичай такий стан не потребує спеціального лікування – достатньо пацієнта покласти у положення лежачи на кілька хвилин. У виняткових випадках недостатності мозкового та серцевого кровопостачання, доцільним є застосування симпатоміметиків і постійний моніторинг показників артеріального тиску.
Побічні реакції.
Рідко повідомлялося про наступні нетяжкі побічні ефекти.
З боку травного тракту: запор, нудота, блювання, збільшення кислотності шлункового соку, діарея, біль у животі.
З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія, запаморочення, напади стенокардії, похолодання кінцівок, тахікардія.
З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, сплутаність свідомості, сонливість, безсоння.
Алергічні реакції: ангіоневротичний набряк, свербіж, шкірні висипання.
З боку репродуктивної системи у чоловіків: порушення еякуляції.
Загальні розлади: відчуття жару, припливи, пітливість, біль у кінцівках, підвищення температури тіла.
Наявні данні про підвищення рівня сечової кислоти у крові, що не залежало як від призначеної дози, так і від тривалості лікування.
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання.
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ПАТ «Галичфарм».
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.
Україна, 79024, м. Львів, вул. Опришківська, 6/8.
ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного средства
НИЦЕРГОЛИН
(NICERGOLINЕ)
Состав:
действующие вещество: nicergolinе;
1 таблетка содержит ницерголина – 10 мг;
вспомогательные вещества: лактоза, моногідрат; магния карбонат тяжелый; кислота стеариновая; крахмал картофельный; сахар; тальк; титана диоксид (Е 171); повидон; кремния диоксид коллоидный безводный; воск белый.
Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.
Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета. На поперечном разрезе видно два слоя.
Фармакотерапевтическая группа.
Периферические вазодилататоры. Алкалоиды спорыньи.
Код АТХ C04A E02.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Ницерголин является производным эрголина с альфа-1-адренергической блокирующей активностью. После перорального приема ницерголин подвергается быстрому и значительному метаболизму с образованием ряда метаболитов, за счет которых также наблюдается активность на разных уровнях центральной нервной системы.
При пероральном применении Ницерголин проявляет многочисленные нейрофармакологические эффекты: он не только повышает поступления и потребления глюкозы мозг, усиливает биосинтез белка и нуклеиновых кислот, но также влияет на различные нейротрансмиттерные системы. Ницерголин улучшает церебральные холинергические функции у старых животных. Длительное применение ницерголина у старых крыс препятствовало связанным с возрастом снижением уровня ацетилхолина (в коре и в полосатом теле), а также уменьшало высвобождение ацетилхолина (в гиппокампе) в условиях in vivo. После длительного перорального применения ницерголина также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов. Более того, в исследованиях in vitro и in vivo ницерголин существенно повышал активность ацетилхолинэстеразы. В этих экспериментальных исследованиях нейрохимические эффекты наблюдались одновременно с устойчивым улучшением поведенческих реакций, например, в тесте с лабиринтом в зрелых животных, которым применяли Ницерголин в течение длительного времени наблюдали развитие реакций, похожих на реакции у молодых животных.
Во время применения ницерголина у животных также удалось уменьшить проявления недостаточности когнитивной функции, которая была индуцированная несколькими агентами (гипоксией, электро-конвульсивной терапией (EКT), скополамином). Пероральное применение ницерголина в низких дозах увеличивает метаболизм дофамина в зрелых животных, в частности в мезолимбическом участке, вероятно, путем модуляции дофаминергических рецепторов. Ницерголин улучшает механизмы трансдукции сигналов в клетках в зрелых животных. Как после однократного, так и при длительном пероральном применении препарата наблюдалось повышение метаболизма базального и агонист-чувствительного фосфоинозитида. Ницерголин также повышает активность и перенос к участку мембраны кальций-зависимых изоформ протеинкиназы С. Благодаря антиоксидантному эффекту и способности активизировать ферменты детоксикации ницерголин предупреждает гибель нервных клеток, которая вызвана оксидантным стрессом и апоптозом. Ницерголин ослабляет возрастное уменьшение экспрессии мРНК нейрональной синтазы оксида азота, что также может влиять на улучшение когнитивной функции.
Фармакокинетика.
После приема внутрь ницерголин быстро и почти полностью всасывается. Максимальный показатель радиоактивности в сыворотке крови после применения здоровым добровольцам низких доз (4-5 мг) радиоактивно меченого ницерголина наблюдался через 1,5 часа. Биодоступность ницерголина после перорального применения составляет примерно 5 % в результате его высокого печеночного клиренса и пресистемного метаболизма. Через 1 час после перорального применения 14C-меченого ницерголина крысам (5 мг/кг) в головном мозге животных были обнаружены ницерголин и его основной метаболит (MMDL, 50 % от общей радиоактивности). После перорального применения терапевтических доз ницерголина здоровым добровольцам площадь под кривой радиоактивности сыворотки крови составляла 81 % и 6 % значения, рассчитанного для двух основных метаболитов ницерголина – MDL и MMDL соответственно. Пиковые концентрации MMDL и MDL в плазме крови достигались через 1 и 4 часа после применения препарата с периодом полувыведения 13 и 14 часов. Распределение препарата в тканях быстрое и широкое, что отражается короткой фазой распределения радиоактивности сыворотки крови. Объем распределения ницерголина достаточно большой (> 105 л).
Ницерголин в значительном количестве связывается с белками плазмы крови человека, при этом наблюдается высокое сродство к a-кислому гликопротеину, чем к альбумину сыворотки крови. Преобладающим образом препарат выделяется с мочой (80 %), 10-20 % препарата выделяется с калом.
Фармакокинетика ницерголина имеет линейный характер (при пероральном применении в дозах 30-60 мг).
Ницерголин значительной степени метаболизируется перед выведением преимущественно путем гидролиза эфирных связей с образованием MMDL, а затем – MDL путем деметилирования (с помощью каталитического действия фермента CYP2D6).
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось значительное уменьшение выделения MDL с мочой. При вторичном метаболическом пути с помощью деметилирования (1-DN) образуется 1-диметил-ницерголин, который затем метаболизируется до MDL путем гидролиза эфирных связей.
Клинические характеристики.
Показания. Острые и хронические цереброваскулярные метаболические нарушения вследствие атеросклероза, тромбоза и эмболии церебральных сосудов, транзиторные нарушения церебрального кровообращения (транзиторные ишемические атаки).
Головная боль.
Как дополнительная терапия при системной артериальной гипертензии.
Противопоказания. Повышенная чувствительность к алкалоидам спорыньи или к какому-нибудь компоненту препарата. Недавно перенесенный инфаркт миокарда, острое кровотечение, ортостатическая гипотензия, тяжелая брадикардия.
Одновременный прием симпатомиметиков (агонисты альфа-или бета-рецепторов).
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
С осторожностью препарат применять одновременно с:
- антигипертензивными средствами (ницерголин может потенцировать их эффекты);
- препаратами, которые также метаболизируються системой цитохрома Р450 2D6, так как невозможно исключить взаимодействие с этими средствами (такими как хинидин, большинство антипсихотических средств, в том числе клозапин, рисперидон, галоперидол, тиоридазин);
- ацетилсалициловой кислотой (может удлинять время кровотечения);
- препаратами, которые влияют на метаболизм мочевой кислоты (могут изменяться метаболизм и экскреция мочевой кислоты).
Ницерголин нельзя применять одновременно со средствами, возбуждающими центральную нервную систему, альфа- и бета - адреномиметиками. При одновременном применении с антикоагулянтами и антиагрегантами необходимо контролировать параметры свертываемости крови.
Препарат может усиливать эффекты холиномиметических средств.
Ницерголин может потенцировать влияние бета - блокаторов на сердце.
Особенности применения.
Всего в терапевтических дозах ницерголин не приводит к изменениям артериального давления, однако у пациентов с артериальной гипертензией препарат может постепенно понижать артериальное давление. Следует с осторожностью применять препарат больным со стенокардией нагрузки и выраженным атеросклерозом. В начале лечения возможно развитие ортостатической гипотензии.
Для лечения больных с гиперурикемией или подагрой в анамнезе, и/или во время одновременного лечения препаратами, влияющими на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты, ницерголин следует применять с осторожностью.
Поскольку около 80 % метаболитов ницерголина выделяется с мочой, желательно уменьшать дозу препарата пациентам с нарушением функции почек (креатинин сыворотки крови ≥ 2 мг/дл или 175 ммоль/л).
Эффект от применения препарата увеличивается постепенно. Следовательно, препарат надо принимать длительное время. Желательно, чтобы каждые 6 месяцев врач оценивал эффект и принимал решение относительно целесообразности дальнейшего приема препарата.
На период применения препарата следует воздержаться от употребления алкоголя.
Возникновение фиброза (например, фиброза легких, сердца, сердечных клапанов и ретроперитонеального фиброза) ассоциировалось с использованием некоторых алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью к 5-HT2β-рецепторам серотонина.
Есть данные о возникновении симптомов эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боль в животе и сужение периферических сосудов) при применении некоторых алкалоидов спорыньи и их производных.
Перед назначением этого класса лекарственных средств врачам необходимо ознакомиться с признаками и симптомами передозировки спорыньи.
Препарат не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или синдромом мальадсорбции глюкозы/галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью. Имеющиеся данные не подтверждают тератогенное влияние ницерголина. Учитывая показания, применение препарата беременным женщинам и женщинам, которые кормят грудью, маловероятно. Если показания к назначению лечения обосновано, лечение необходимо начинать только после оценки соотношения «риск/польза».
Неизвестно, проникает ли ницерголин в молоко, поэтому ницерголин не следует применять кормящим грудью женщинам.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Хотя клинические эффекты препарата ницерголин используют для улучшения внимания и концентрации, его влияние на способность управлять транспортными средствами и другими автоматизированными системами при этом никогда не изучалась. Поэтому необходимо с осторожностью проводить лечение, учитывая основное заболевание пациентов.
Способ применения и дозы.
Рекомендуемая суточная доза составляет 5-10 мг три раза в сутки через равные промежутки времени, желательно между приемами пищи, для непрерывного лечения.
Режимы дозирования, продолжительность лечения и путь введения зависят от выраженности отдельных клинических проявлений заболевания. В некоторых случаях лучше начинать с парентерального лечения, а затем переходить на длительный пероральный прием препарата.
По результатам исследований фармакокинетики и переносимости пациентам пожилого возраста коррекции дозы проводить не нужно.
Дети. Препарат не применять детям.
Передозировка.
При применении высоких доз ницерголина может наблюдаться временное снижение артериального давления. Обычно такое состояние не требует специального лечения ─ достаточно пациента положить в положение лежа на несколько минут. В исключительных случаях недостаточности мозгового и сердечного кровоснабжения, целесообразно применение симпатомиметиков и постоянный мониторинг показателей артериального давления.
Побочные реакции.
Редко сообщалось о следующих нетяжелых побочных эффектах.
Со стороны пищеварительного тракта: запор, тошнота, рвота, повышение кислотности желудочного сока, диарея, боль в животе.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, головокружения, приступы стенокардии, похолодание конечностей, тахикардия.
Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, спутанность сознания, сонливость, бессонница.
Аллергические реакции: ангионевротический отек, зуд, кожные высыпания.
Со стороны репродуктивной системы у мужчин: нарушение эякуляции.
Общие нарушения: ощущение жара, приливы, потливость, боль в конечностях, повышение температуры тела.
Имеющиеся данные о повышении уровня мочевой кислоты в крови, что не зависело как от дозы, так и от длительности лечения.
Срок годности. 3 года.
Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка.
10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. ПАО «Галичфарм».
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.
Украина, 79024, г. Львов, ул. Опрышковская, 6/8.
