ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
Конвульсофiн®
(Convulsofin®)
Склад:
діюча речовина: вальпроєва кислота;
1 таблетка мiстить 333 мг кальцію вальпроату дигідрату, що вiдповiдає 300 мг кальцію вальпроату;
допомiжнi речовини: крохмаль картопляний, желатин, кремнiю діоксид осаджений, тальк, магнiю стеарат.
Лікарська форма. Таблетки.
Основні фізико-хімічні властивості: білого кольору круглі пласкі таблетки з розподільчою рискою з одного боку, гладенькими поверхнями, непошкодженими, скошеними краями та однаковим зовнішнім виглядом.
Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Похідні жирних кислот.
Код АТX N03А G01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Вальпроєва кислота є протиепілептичним засобом, який не має структурної подібності з діючими речовинами інших протиепілептичних засобів. Механізм дії вальпроєвої кислоти, як вважається, заснований на збільшенні вмісту гальмівного нейромедіатора - гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) внаслідок впливу на пресинаптичні ділянки та/або внаслідок безпосереднього впливу на ділянки постсинаптичних рецепторів, що полягає у зміні здатності мембран проводити калій.
Фармакокінетика.
Після перорального застосування за рахунок дисоціації кальцієвої солі швидко утворюється вальпроєва кислота. Вона має високу ліпофільність і тому швидко і майже повністю всмоктується у травному тракті.
Максимальна концентрація лікарського засобу у плазмі крові досягається через 1-4 години. Лінійної залежності концентрації лікарського засобу у плазмі крові від дози не існує. Середній терапевтичний рівень активної речовини у плазмі крові становить 40-100 мкг/мл. При перевищенні верхньої межі цього рівня слід враховувати посилення побічних дій майже до рівня розвитку інтоксикації.
На 90-95 % вальпроєва кислота зв’язується з білками плазми крові. Період напіввиведення вальпроєвої кислоти з плазми крові при монотерапії у середньому становить 12-16 годин і при тривалій терапії залишається постійним.
Вальпроєва кислота майже повністю метаболізується у печінці. Приблизно 20 % застосованої дози після ниркової екскреції виявляється у сечі у вигляді глюкуроніду складного ефіру. Менше 5 % застосованої дози – у вигляді вальпроєвої кислоти. Головним метаболітом є 3-кетовальпроєва кислота.
Відомо, що вальпроєва кислота здатна проникати крізь плаценту та у грудне молоко. Після досягнення постійної концентрації концентрація речовини у грудному молоці становить до 10 % від рівня у сироватці крові.
Клінічні характеристики.
Показання.
Як монотерапія:
- первинної генералізованої епілепсії: клоніко-тонічних нападів з міоклонічними судомами або без них, абсансів, міоклонічних нападів, комбінованих тоніко-клонічних нападів та абсансів;
- доброякісної парціальної епілепсії, зокрема роландичної епілепсії.
Як монотерапія або у комбінації з іншими протиепілептичними препаратами:
- вторинній генералізованій епілепсії;
- простих або складних парціальних епілептичних нападах.
Якщо монотерапія не є достатньо ефективною, показане комбіноване застосування препарату Конвульсофiн® з іншим протисудомним препаратом.
Протипоказання.
· Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.
· Гострий гепатит.
· Хронічний гепатит.
· Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.
· Печінкова порфірія.
· Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
· Пацієнти з встановленими мітохондріальними порушеннями, спричиненими мутаціями гена, який кодує мітохондріальну g-полімеразу (POLG), тобто пацієнти з синдромом Альперса-Хуттенлохера та діти віком до 2 років, які мають підозру на POLG-асоційовані розлади.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Вплив вальпроату на інші лікарські засоби. Вальпроєва кислота є інгібітором ізоферментів CYP2C9 та CYP3A системи цитохрому P450. Очікувані метаболічні ефекти можуть бути виведені на основі відповідних схем лікування.
Особливо важливі наступні види взаємодій.
Нейролептики, інгібітори моноаміноксидази (ІМАО), антидепресанти та бензодіазепіни. Конвульсофiн® може потенціювати ефекти інших нейропсихотропних засобів, таких як нейролептики, ІМАО, антидепресанти і бензодіазепіни. У зв’язку з цим необхідне клінічне спостереження і, можливо, коригування терапії. Дані клінічного дослідження показали, що додавання оланзапіну до терапії вальпроатом або літієм може значно підвищити ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з оланзапіном, а саме – нейтропенію, тремор, сухість у роті, підвищення апетиту, підвищення маси тіла, розлади мовлення та сонливість.
Фенобарбітал. Конвульсофiн® збільшує плазмові концентрації фенобарбіталу через інгібування печінкового метаболізму, в результаті чого виникає сонливість, особливо у дітей. Тому необхідне клінічне спостереження за станом пацієнтів протягом перших 15 днів комбінованої терапії. При виникненні сонливості дозу фенобарбіталу слід негайно зменшити та, якщо необхідно, виконати визначення його плазмової концентрації.
Примідон. Конвульсофiн® збільшує плазмові концентрації примідону, при цьому асоційовані з ним небажані ефекти (такі як сонливість) посилюються. Цей вид взаємодії зникає при тривалій терапії. Рекомендується виконувати клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терапії, з коригуванням дози примідону в разі необхідності.
Фенітоїн. Конвульсофiн® зменшує загальні плазмові концентрації фенітоїну. Зокрема, він збільшує концентрацію вільної фракції фенітоїну з можливою появою ознак передозування (вальпроєва кислота витісняє фенітоїн з його місць зв’язування з білками плазми крові і зменшує його печінковий катаболізм). У зв’язку з цим рекомендується клінічне спостереження. При проведенні аналізу на визначення плазмових концентрацій фенітоїну слід вимірювати саме рівень його вільної фракції.
Карбамазепін. Повідомлялося про випадки виникнення клінічної токсичності у пацієнтів, які отримували вальпроат/вальпроєву кислоту одночасно з карбамазепіном. Це зумовлено тим, що вальпроат натрію/вальпроєва кислота може потенціювати токсичні ефекти карбамазепіну. У зв’язку з цим рекомендується виконувати клінічне спостереження, особливо на початку застосування комбінованої терапії, з коригуванням дози в разі необхідності.
Ламотриджин. При одночасному застосуванні ламотриджину і вальпроєвої кислоти може підвищуватися ризик виникнення висипань, коли на тлі терапії вальпроєвою кислотою, яка вже триває якийсь час, починають застосування ламотриджину. У результаті застосування вальпроату натрію метаболізм ламотриджину може зменшуватися, а його середній період напіввиведення – збільшуватися. Якщо можливо, дозу ламотриджину в таких випадках слід зменшити.
Зидовудин. Застосування вальпроату/вальпроєвої кислоти може призводити до вираженого збільшення плазмової концентрації зидовудину, при цьому підвищується ризик токсичного впливу зидовудину.
Вітамін-К-залежні атикоагулянти
Антикоагулянтний ефект варфарину та інших кумаринових антикоагулянтів може підвищуватися внаслідок заміщення плазмових протеїнових зв’язок вальпроєвою кислотою.
Слід уважно спостерігати за протромбіновим часом.
Ацетилсаліцилова кислота
У дітей віком до 3 років слід уникати одночасного застосування саліцилатів.
Літій. Вальпроат не впливає на рівні літію в сироватці крові.
Фелбамат. Вальпроат може знижувати середній кліренс фелбамату на 16 %.
Темозоломід. Одночасне застосування темозоломіду та препарату Конвульсофiн® може привести до незначного зниження кліренсу темозоламіду, яке з клінічної точки зору не є значущимим.
Вплив інших лікарських засобів на вальпроєву кислоту. Протиепілептичні засоби з фермент-індукуючими ефектами (особливо фенітоїн, фенобарбітал, примідон і карбамазепін) знижують сироваткові концентрації вальпроєвої кислоти. При застосуванні комбінованої терапії цими лікарськими засобами слід відкоригувати дози відповідно до клінічної відповіді та їхніх рівнів у крові.
Комбінація фелбаматута вальпроату знижує кліренс вальпроєвої кислоти на 22-50 %, і, відповідно, підвищується концентрація вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідно контролювати її концентрацію у плазмі крові.
Мефлохін посилює метаболізм вальпроєвої кислоти. Крім того, він може спричиняти судоми, що призводить до ризику виникнення епілептичного нападу, якщо ці два лікарські засоби застосовувати одночасно. Тому може виникнути необхідність корекції дози препарату Конвульсофiн®.
Застосування препарату Конвульсофiн® одночасно з лікарськими засобами, які мають високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (наприклад, ацетилсаліцилова кислота), може призводити до підвищення концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти у плазмі крові.
Одночасне застосування з циметидином або еритроміцином з високою імовірністю буде призводити до збільшення сироваткових концентрацій вальпроєвої кислоти (через зниження печінкового метаболізму вальпроєвої кислоти).
Карбапенеми. Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти в крові при одночасному застосуванні з препаратами групи карбапенемів (паніпенем, меропенем, іміпенем), що призводять до 60-100 % зниження рівня вальпроєвої кислоти протягом двох днів, іноді пов’язаного з судомами. У зв’язку зі швидким розвитком і ступенем зниження рівня вальпроєвої кислоти слід уникати одночасного застосування препаратів групи карбапенемів пацієнтам, стабілізованим на вальпроєвій кислоті (див. розділ «Побічні реакції»). Якщо лікування цими антибіотиками не можна уникнути, слід проводити ретельний контроль рівня вальпроєвої кислоти в крові.
Холестирамін може знижувати абсорбцію препарату Конвульсофiн®.
Рифампіцин може зменшувати рівень вальпроату в крові, що призводить до зниження його терапевтичного ефекту. При застосуванні вальпроату одночасно з рифампіцином може знадобитися корекція дози вальпроату.
Комбінації, які вимагають особливих застережень при застосуванні.
З азтреонамом: ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові. Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та, можливо, корекція дози протисудомного препарату під час лікування антибактеріальним препаратом та після його відміни.
Комбінації, які слід брати до уваги.
З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).
Інші взаємодії. Вальпроєва кислота зазвичай не зумовлює фермент-індукуючого впливу, тому вона не зменшує загальну плазмову концентрацію естрогену та прогестерону у жінок, які застосовують гормональні контрацептиви. З цієї ж причини вона не зменшує загальну плазмову концентрацію антагоністів вітаміну К.
На відміну від цього, препарат Конвульсофiн®може збільшувати концентрацію вільної фракції варфарину через конкурування за місця зв’язування з альбуміном. Тому у пацієнтів, які отримують антагоністи вітаміну К, слід більш ретельно контролювати протромбіновий час.
Одночасне застосування вальпроату і топірамату було асоційоване з енцефалопатією та/або гіперамоніємією. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів, які отримують цю комбінацію лікарських засобів, для своєчасного виявлення ознак та симптомів гіперамоніємічної енцефалопатії.
Кветіапін. Одночасне застосування вальпроату і кветіапіну може підвищити ризик розвитку нейтропенії/лейкопенії.
Особливості застосування.
Хоча вальпроат лише в рідкісних випадках спричиняє імунологічні прояви, слід зважувати співвідношення «користь/ризики», перш ніж застосовувати його пацієнтам з дисемінованим червоним вовчаком.
Тяжке ураження печінки.
Умови виникнення. Відзначені випадки тяжкого ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, інколи з летальним наслідком. Досвід показує, що найвищий ризик, особливо у випадку одночасного прийому інших протиепілептичних препаратів, спостерігається у немовлят і дітей віком до 3 років з тяжкою епілепсією, зокрема це стосується дітей з ураженням головного мозку, розумовою відсталістю та/або генетично зумовленими метаболічними або дегенеративними захворюваннями.
У дітей віком від 3 років ризик є значно нижчим і продовжує прогресивно знижуватись з віком.
У більшості випадків таке ураження печінки відзначалася протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше – при комплексній протиепілептичній терапії.
Ознаки, на які треба звернути увагу. Ранній діагноз базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати такі симптоми, які можуть передувати жовтяниці, особливо у пацієнтів у групі ризику (див. вище «Умови виникнення»):
- неспецифічні симптоми, які з’являються раптово, наприклад, астенія, анорексія, летаргія,
сонливість, недомагання, набряки, і іноді пов’язані з повторними випадками блювання та болю у животі;
- у пацієнтів з епілепсією, рецидив епілептичних нападів.
Такі симптоми є показами для негайного припинення лікування.
Пацієнта (або його сім’ю у випадку дітей) треба поінформувати щодо необхідності негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів. Необхідно негайно обстежити пацієнта, включаючи клінічні обстеження та лабораторні дослідження функції печінки.
Виявлення. Дослідження функції печінки слід провести до початку терапії, а потім регулярно протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів груп високого ризику та пацієнтів, які мали захворювання печінки в анамнезі. Необхідно наголосити, що як і при застосуванні інших протисудомних засобів підвищення рівнів трансаміназ (особливо на початку терапії) є транзиторним явищем і не супроводжується розвитком клінічних ознак. Крім звичайних досліджень, найбільш інформативними є дослідження, що відображають синтез білка, особливо рівні протромбіну. У разі підтвердження патологічно низького рівня протромбіну, особливо у зв’язку з іншими біологічними патологічними показниками (значне зниження рівнів фібриногену та факторів коагуляції, підвищення рівня білірубіну та печінкових ферментів) необхідно негайно припинити терапію вальпроєвою кислотою. Як застережний захід та при одночасному застосуванні слід також припинити терапію саліцилатами, оскільки вони мають однаковий метаболічний шлях. В таких пацієнтів також рекомендовано провести розширені лабораторні дослідження (включаючи рівень протромбіну); при необхідності можна зменшувати дозу та проводити повторні аналізи.
Панкреатит. Дуже рідко спостерігалися випадки тяжкого панкреатиту, іноді з летальним наслідком. Особливо високий цей ризик у дітей раннього віку. З віком ризик цього ускладнення зменшується. Факторами ризику можуть бути важкі епілептичні судоми, важкий неврологічний дефіцит та протисудомна політерапія. Ризик летального наслідку зростає при наявності у пацієнта порушення функції печінки на тлі панкреатиту.
Якщо у пацієнта нудота, блювання, гострий біль у животі, необхідно якомога швидше виконати медичне обстеження (включаючи вимірювання амілази в сироватці крові). У пацієнтів з панкреатитом застосування вальпроату слід припинити.
У дітей віком до 3 років вальпроатомслід застосовувати лише в якості монотерапії. У пацієнтів цієї вікової групи терапію слід розпочинати лише після зважування клінічних переваг та ризику ураження печінки або панкреатиту. Разом з цим не слід застосовувати саліцилати дітям віком до 16 років (див. довідкову інформацію аспірину/саліцилатів щодо синдрому Рея).
Як запобіжний захід, враховуючи ризик гепатотоксичності, не слід застосовувати одночасно з цим препаратом похідні саліцилової кислоти.
У пацієнтів з порушенням функції нирок можуть бути підвищеними концентрації вільної фракції вальпроєвої кислоти в сироватці крові, у зв’язку з чим дозу для таких пацієнтів слід зменшувати.
До початку терапії необхідно виконати аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові, з визначенням кількості тромбоцитів, часу кровотечі та часу згортання крові), якщо у пацієнта планується хірургічна операція або у випадку виникнення гематом чи спонтанної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).
При підозрі на дефіцит ферментів, який впливає на цикл утворення сечовини в печінці, до початку лікування слід перевірити метаболічну функцію, оскільки існує ризик розвитку гіперамоніємії під дією вальпроату.
Необхідно попереджати пацієнта про ризик збільшення маси тіла на початку лікування і вживати належних заходів для зменшення цього ефекту (див. розділ «Побічні реакції»).
Жінки репродуктивного віку.Рішення про застосування препарату Конвульсофiн® у жінок дітородного віку слід приймати лише після дуже ретельної оцінки, якщо переваги від його застосування переважають ризик виникнення вроджених вад розвитку дитини в утробі матері. Таку оцінку слід виконувати як перед першим призначенням препарату Конвульсофiн®, так і у жінок, які вже отримують терапію цим препаратом і планують вагітність.
Застосування вальпроєвої кислоти дівчатам, жінкам дітородного віку та вагітним слід застосовувати лише у випадку відсутності альтернативного лікування або його неефективності чи непереносимості внаслідок його високого тератогенного потенціалу та ризику виникнення вад розвитку у немовлят. Слід ретельно оцінювати співвідношення ризик-користь при перегляді лікування коли жінка дітородного віку планує вагітність чи завагітніла.
Жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію протягом лікування. Вони повинні бути проінформовані про ризики, пов'язані із застосуванням вальпроєвої кислоти під час вагітності.
Терапія вальпроатом повинна здійснюватися лише після оцінки співвідношення ризик-користь для пацієнта та проводитись спеціалістом, який має досвід лікування епілепсії.
Подальші застереження
Печінка
Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо для пацієнтів, які належать до групи ризику, тобто для дітей та пацієнтів, які мають в анамнезі захворювання печінки. Такі пацієнти також мають перебувати під пильним медичним наглядом.
Ниркова недостатність
Пацієнти, які страждають від ниркової недостатності можуть потребувати зменшення дози препарату. Оскільки показники плазмових концентрацій можуть вводити в оману, дозу слід коригувати виходячи з клінічних ознак.
Система крові
Перед початком терапії або хірургічним втручанням, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи визначення кількості тромбоцитів, час кровотечі та коагуляційні тести) на предмет ризику виникнення кровотеч.
Системний червоний вовчак
Хоча застосування лікарських засобів, що містять вальпроєву кислоту, призводить до реакції з боку імунної системи у дуже рідкісних випадках, пацієнтам з ознаками червоного вовчака такі препарати слід застосовувати з обережністю.
Гіперамоніємія
У випадках підозри на вже існуючі ферментні порушення циклу утворення сечовини, рівень концентрації аміаку у сироватці крові слід визначити до початку терапії із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту.
Збільшення маси тіла.
Вальпроєва кислота часто спричиняє збільшення маси тіла, яке може бути прогресивним. На початку лікування пацієнтів слід інформувати про ризик збільшення маси тіла та вживати відповідних заходів, щоб зменшити цей ефект. Під час терапії вальпроєвою кислотою слід слідкувати за масою тіла пацієнта.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Одночасно застосовувати вальпроєву кислоту та карбапенемові засоби не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій»).
Суїцидальні думки та поведінка.
Надходили повідомлення про виникнення суїцидальних думок та поведінки у пацієнтів, які отримували протиепілептичні засоби за декількома показаннями. Метааналіз даних, отриманих у ході рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення протиепілептичних засобів, також показав незначне підвищення ризику виникнення суїцидальних думок та поведінки. Механізм цього ефекту не відомий.
У зв’язку з цим слід спостерігати за пацієнтами для своєчасного виявлення суїцидальних думок та поведінки і призначати належну терапію. Пацієнтів (та осіб, які за ними доглядають) слід попереджати, що при появі ознак суїцидальних думок або поведінки слід негайно звернутися по медичну допомогу.
Пацієнтів із супутнім дефіцитом карнітин-пальмітоїлтрансферази (КПТ) тип ІІ слід попередити про підвищений ризик розвитку рабдоміолізу при прийомі вальпроату.
Не рекомендується вживати алкогольні напої під час лікування вальпроатом.
Вплив на лабораторні та діагностичні тести.
Оскільки вальпроат виводиться в основному через нирки, частково у формі кетонових тіл, аналіз сечі на кетонові тіла може дати хибнопозитивний результат у пацієнтів з цукровим діабетом.
Пацієнти з встановленими мітохондріальними порушеннями,
Застосування вальпроату може обумовлювати появу або погіршувати існуючі клінічні ознаки мітохондріальної хвороби, спричиненої мутаціями мітохондріальної ДНК або гену, який кодує POLG. Зокрема, у пацієнтів зі спадковим нейрометаболічним синдромом, зумовленим мутаціями гену, який кодує мітохондріальну g-полімеразу (пацієнтів з синдромом Альперса-Хуттенлохера) частіше повідомлялося про печінкову недостатність та пов'язаний з цим летальний наслідок.
Наявність POLG-асоційованих розладів слід перевіряти у пацієнтів з обтяженим сімейним анамнезом або такими клінічними ознаками як енцефалопатія незрозумілого походження, рефрактерна епілепсія (фокальна, міоклонічна), епілептичний статус, затримка розвитку, регресія психомоторного розвитку, аксональна сенсомоторна нейропатія, міопатія, мозочкові атаксія, офтальмоплегія, ускладнена мігрень з потиличною аурою. Проведення аналізів щодо наявності POLG-мутацій слід здійснювати у відповідності з загальноприянтою клінічною практикою діагностування таких порушень.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність.
Конвульсофiн® не слід призначати під час вагітності або жінкам дітородного віку, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним (наприклад, у випадку неефективності або непереносимості інших лікарських засобів). Під час лікування цим препаратом жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції. Жінкам, які планують завагітніти слід зробити все можливе для переходу на інше альтерантивне лікування до запліднення.
Ризики, пов’язані з епілептичними нападами.
Клоніко-тонічні судоми та епілептичний статус, що супроводжується гіпоксією, у матері під час вагітності є фактором ризику смерті матері та її ненародженої дитини.
Ризики, пов’язані із застосуванням вальпроату.
У тварин: під час досліджень на мишах, щурах і кроликах була продемонстрована тератогенна дія препарату.
У людини: ризик виникнення вродженних вад плода, спричинених вальпроатом, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3-4 рази вище, ніж серед загальної популяції, в якій він становить 3 %. Найчастіше спостерігаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, а також деформація кінцівок.
Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є застосування препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/добу, та комбіноване застосування з іншими протисудомними засобами.
Як монотерапія вальпроатом так і політерапія пов’язані з ризиком виникнення тератогенних ефектів. Існуючі дані вказують на те, що при політерапії протиепілептичними препаратами, включаючи вальпроат, збільшується ризик виникнення вроджених вад розвитку, порівняно з таким при монотерапії вальпроатом.
Деякі дані вказують на існування зв’язку між внутрішньоутробним впливом препарату Конвульсофiн® та ризиком затримки розвитку, зокрема вербального інтелекту у немовлят, чиї матері отримували лікування вальпроатом з приводу епілепсії. Затримка розвитку часто супроводжується незначним уповільненням розвитку мови та/або значно частішим відвіданням логопеда чи застосування коригувальних заходів, вадами розвитку та/або явищами дисморфізму. Однак дуже важко встановити причинно-наслідковий зв'язок між такими потенційними сторонніми факторами впливу, як низький показник IQ матері чи батька або ж генетичні, соціальні фактори чи фактори зовнішнього середовища, та недостатнім контролем епілепсії у матері під час вагітності. Описано декілька випадків аутизму та пов’язаних з цим розладів у дітей, матері яких під час вагітності застосовували вальпроат. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити чи спростувати усі ці дані.
З урахуванням вищенаведеного жінок дітородного віку необхідно детально інформувати про ризик та користь застосування препарату Конвульсофiн® під час вагітності. У подібному випадку необхідно порадитися зі спеціалістом, а лікарям наполегливо рекомендується обговорювати із пацієнтками питання, пов’язані з репродуктивною функцією, перед тим, як вперше призначати Конвульсофiн®, або якщо жінка, що вже отримує Конвульсофiн®, планує вагітність.
Якщо жінка планує вагітність, слід переглянути лікування препаратом Конвульсофiн®, незалежно від показання, за яким він призначався. Якщо, при будь-якому показанні для застосування, лікування препаратом Конвульсофiн® продовжується після ретельної оцінки його користі та ризиків, бажано застосовувати Конвульсофiн® у найнижчій можливій ефективній добовій дозі, розподіливши її на декілька прийомів. Застосування вальпроату у формі препарату з пролонгованою дією може бути більш прийнятним, порівняно із застосуванням його інших лікарських форм для запобігання високих концентрацій в плазмі крові.
До цього часу не отримано доказів, які підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти у жінок, які під час вагітності приймали вальпроат.
Однак, з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях, фолієва кислота може призначатися у дозі 5 мг/добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття з метою зменшення ризику виникнення дефектів нервової трубки. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода може буде однаковим.
Під час вагітності лікування вальпроатом не слід припиняти без повторної оцінки співвідношення користь/ризик.
Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом (або не існує альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, по можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/добу.
Необхідно проводити спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, з метою виявлення дефектів нервової трубки або інших аномалій розвитку плода.
У матерів перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)).
Ризик для новонародженого.
Повідомлялося про поодинокі випадки виникнення геморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну К, у новонароджених, матері яких під час вагітності отримували лікування вальпроатом. Цей геморагічний синдром був пов’язаний із гіпофібриногенемією. Спостерігалися також випадки афібриногенемії, деякі з них мали летальний наслідок. Проте цей синдром слід відрізняти від зменшення концентрації факторів згортання крові, пов’язаних із вітаміном К, викликаного фенобарбіталом та індукторами ферментів. Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонароджених слід визначати кількість тромбоцитів, рівень фібриногену та проводити коагуляційні тести із визначення кількості факторів згортання крові.
Випадки гіпоглікемії були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом ІІІ триместру вагітності.
Випадки гіпотиреозу були зареєстровані у новонароджених, матері яких приймали вальпроат у період вагітності.
Абстинентний синдром відміни (зокрема, збудження, дратівливість, підвищена збудливість, синдром підвищеної нервово-рефлекторної збудливості, гіперкінезія, порушення тонусу, тремор, судоми та порушення харчової поведінки) можуть виникнути у новонароджених, матері яких приймали вальпроат протягом останнього триместру вагітності.
Період годування груддю.
Екскреція вальпроату у грудне молоко є низькою, його концентрація досягає 1-10% концентрації препарату в плазмі крові матері. Однак з урахуванням питань, які постають у зв’язку з наявними даними про гематологічні розлади, уповільнення розвитку мови у немовлят, матері яких під час вагітності приймали цей препарат (див. вище), пацієнткам краще відмовитися від годування груддю.
Фертильність
Повідомлялося про аменорею, полікістоз яєчників та підвищення рівнів тестостерону у жінок, які застосовували вальпроат. Застосування вальпроату також може порушувати фертильність чоловіків. Повідомлялося, що порушення фертильності було оборотним після припинення лікування.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Через можливі небажані ефекти препарат Конвульсофiн® може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
Також пацієнтів слід попереджати про ризик виникнення сонливості, сплутаність свідомості, особливо якщо вони отримують комплексну протисудомну терапію або одночасну терапію бензодіазепінами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Спосіб застосування та дози.
Рекомендована середня добова доза вальпроату натрію становить 20-30 мг/кг для дітей та дорослих. Добові дози понад 35 мг/кг для дітей та 30 мг/кг для дорослих дуже рідко є необхідними при монотерапії препаратом.
Терапевтичний ефект, як правило, спостерігається, коли концентрація препарату у плазмі крові досягає 40-100 мг/л (278-694 мкмоль/л).
Дозу слід зменшити, якщо концентрації препарату у плазмі крові залишаються вище 200 мг/л (1388 ммоль/л). Рівень препарату у плазмі також рекомендується визначати при застосуванні дози 50 мг/кг на добу або вище.
Зразки крові для визначення концентрації вальпроєвої кислоти бажано брати вранці перед прийманням першої дози препарату.
Монотерапія першої лінії.
Незалежно від віку пацієнта лікування вальпроатом натрію слід розпочинати поступово: початкова добова доза повинна становити приблизно 10 мг/кг з подальшим підвищенням на
5 мг/кг кожні 2-3 дні, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 1 тижня.
Комбінація з іншими протиепілептичними засобами.
Дозу вальпроату титрують поступово, впродовж, приблизно, 2 тижнів до досягнення оптимальної дози, яка, як правило, є аналогічною дозі, що застосовується при монотерапії, або дещо вищою. Тому застосовують початкову дозу 10 мг/кг, яку поступово збільшують на
5 мг/кг кожні 2-3 дні.
При додаванні вальпроату до лікувальної схеми дози інших протиепілептичних засобів слід зменшити принаймні на чверть з двох причин: внаслідок індукції ферментів ці препарати збільшують швидкість метаболізму, а, отже, і кліренс вальпроєвої кислоти, а також через те, що вальпроєва кислота уповільнює метаболізм інших протиепілептичних засобів.
Заміна інших протиепілептичних засобів вальпроатом натрію або заміна вальпроату натрію іншими протиепілептичними засобами.
Якщо планується замінити протиепілептичний препарат, що застосовувався раніше, на вальпроат, то попередній засіб слід відміняти поступово. Така заміна повинна здійснюватися впродовж 2-4 тижнів, але тривалість періоду, коли йде заміна, збільшується у випадку, якщо пацієнт вже давно хворіє на епілепсію, епілептичні напади належним чином не контролюються або попередня терапія проводилася впродовж тривалого періоду часу чи схема лікування включала фенобарбітал, примідон та/або фенітоїн.
Початкова доза вальпроату натрію становить 5 мг/кг з подальшим підвищенням на 5 мг/кг кожні 4-5 днів, щоб досягти оптимальної дози впродовж приблизно 2-3 тижнів.
Якщо здійснюють заміну вальпроату натрію іншим протиепілептичним засобом, то перехід слід здійснювати шляхом поступового зменшення дози одного препарату та поступового збільшення дози іншого. Добові дози зменшують поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні
2-3 дні.
Добову дозу препарату розподіляють на 3-4 прийоми.
Пацієнти із добре контрольованою епілепсією можуть приймати препарат одноразово у добовій дозі від 20 до 30 мг/кг.
Препарат бажано приймати під час вживання їжі, таблетки необхідно ковтати цілими.
Якщо лікування вальпроатом натрію необхідно тимчасово призупинити, добову дозу слід знижувати поступово на 5-10 мг/кг/на добу кожні 2-3 дні.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Може знадобитися зниження дози через збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові. Це збільшення викликане зниженням концентрації альбуміну у плазмі крові та ниркової екскреції незв’язаних метаболітів, що обов’язково слід враховувати та відповідним чином зменшувати дози препарату.
Пацієнти з печінковою недостатністю.У пацієнтів, які отримували вальпроат, описані випадки порушення функції печінки, в тому числі тяжка печінкова недостатність (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
Пацієнти літнього віку.Зміни фармакокінетичних показників (збільшення об’єму розподілу та зменшення зв’язування з альбумінами плазми крові, що призводить до збільшення концентрації вальпроєвої кислоти у крові). Однак ці зміни, як правило, мають обмежене клінічне значення. Дозу слід визначати залежно від клінічного ефекту (контроль епілептичних нападів) та концентрації препарату у крові.
Діти.
Препарат призначати дітям з масою тіла більше 17 кг.
Цю лікарську форму не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років (існує ризик потрапляння таблетки у дихальні шляхи при ковтанні).
Передозування.
Повідомлялося про випадкове та суїцидальне передозування.
При плазмових концентраціях, у 5-6 разів вищих від терапевтичного максимуму, можливе виникнення нудоти, блювання та запаморочення.
Гостре масивне передозування (при плазмових концентраціях, в
10-20 разів вищих від терапевтичного максимуму) може супроводжуватись серйозним пригніченням центральної нервової системи або комою з м’язовою гіпотонією, гіпорефлексією, міозом, розладами дихальної функції, метаболічним ацидозом, артеріальною гіпотензією, циркуляторним колапсом/шоком.
Траплялися випадки, коли масивне передозування закінчувалося летальним наслідком. Тим не менш, прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий.
Однак симптоми можуть варіюватися, і за наявності дуже високих рівнів діючої речовини в плазмі крові можливе виникнення судом.
Повідомлялося про випадки внутрішньочерепної артеріальної гіпертензії, спричиненої набряком головного мозку.
Наявність вмісту натрію у складі вальпроату може призвести до гіпернатріємії при передозуванні.
Стаціонарні медичні заходи мають бути наступними: промивання шлунка може бути корисним протягом періоду до 10-12 годин після прийому препарату; необхідний контроль серцевої діяльності та дихальної функції.
У декількох окремих випадках успішно застосовували налоксон. У випадку масивного передозування успішно застосовували гемодіаліз та гемоперфузію.
Побічні реакції.
Вроджені, родинні та генетичні розлади: синдром Фанконі (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
З боку імунної системи: алергічні реакції (від виспань до реакцій гіперчутливості).
З боку крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія (див. розділ «Особливості застосування»), панцитопенія, лейкопенія, ураження кісткового мозку, включаючи істинну еритроцитарну аплазію, агранулоцитоз; макроцитарна анемія, макроцитоз, зменшення рівнів фібриногену або збільшення тривалості часу кровотечі (особливо при застосуванні високих доз препарату) – як правило, без клінічних наслідків, аплазія червоного кісткового мозку або істинна еритроцитарна аплазія.
Вальпроат інгібує другу фазу агрегації тромбоцитів.
Існують повідомлення про розлади з боку зсідання крові, які відповідали хворобі Віллебранда I типу. Необхідно виконувати аналіз крові (загальний клінічний аналіз крові з підрахунком кількості тромбоцитів, часу кровотечі та проведенням тестів на зсідання крові, включаючи визначення рівня фактора VIII) перед початком терапії, а також якщо у пацієнта планується хірургічне втручання або у випадку виникнення гематоми чи спонтанної кровотечі.
Результати обстежень: зниження рівня факторів коагуляції (щонайменше одного), зниження рівнів фібриногену крові, патологічні результати тестів на коагуляцію(наприклад, подовження протромбінового часу, подовження активованого часткового тромбопластинового часу, подовження тромбінового часу, підвищення показника міжнародного нормалізованого співвідношення (МНС)) (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), дефіцит біотину/ дефіцит біотинідази, збільшення маси тіла.
У результаті застосування препарату Конвульсофiн® кількість тромбоцитів у крові може зменшуватися до 10000-30000/мм3. Часто цей ефект є дозозалежним і тимчасовим. Рекомендується виконувати підрахунок кількості тромбоцитів перед початком лікування та через 3-6 місяців після його початку, а також перед будь-яким хірургічним втручанням, особливо якщо застосовувати дози вище 30 мг/кг/добу.
Метаболічні та аліментарні розлади: підвищення апетиту, збільшення маси тіла (слід ретельно спостерігати за збільшенням маси тіла, оскільки воно є причиною ризику розвитку полікістозного синдрому яєчників (див. розділ «Особливості застосування»)); гіпонатріємія; гіперамоніємія, повідомлялося про випадки гіперамоніємії без значущих уражень печінки, що підтверджувалося за результатами стандартних печінкових проб. Якщо клінічні прояви відсутні, то немає необхідності відміняти терапію. Однак якщо гіперамоніємія супроводжується неврологічними симптомами, слід провести додаткові обстеження (див. також розділ «Особливості застосування»).
З боку психіки: стан сплутаності свідомості, галюцинації, агресія*, збудження*, порушення уваги*, анормальна поведінка*, психомоторна гіперактивність*, дезорієнтація, труднощі з навчанням*.
* Ці побічні реакції головним чином спостерігаються у дітей.
З боку нервової системи: екстрапірамідні розлади, ступор*, сонливість, судоми*, погіршення пам’яті, кома*, енцефалопатія*, летаргія* (див. нижче), оборотний паркінсонізм, атаксія, парестезія, дрібноамплітудний постуральний тремор (у першу чергу верхніх кінцівок, він може бути лише тимчасовим. Може знадобитися зменшення дози), оборотна деменція, пов’язана з оборотною мозковою атрофією, когнітивний розлад.
*Ступор та летаргія, що можуть призвести до транзиторної коми/енцефалопатії, вони можуть бути ізольованими або пов’язаними зі збільшенням частоти нападів енцефалопатії під час терапії, їх прояви зменшуються після припинення прийому або при зменшенні дози препарату. Найчастіше такі ефекти виникають при комплексному лікуванні (особливо з фенобарбіталом або топіраматом) або після різкого підвищення дози вальпроату.
Повідомлялося про випадки седації (особливо при прийомі з іншими протисудомними препаратами) та минущого синдрому Паркінсона.
З боку органів слуху: глухота.
Судинні порушення: кровотеча (див. розділи «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»), васкуліт.
З боку травного тракту: нудота, блювання, захворювання ясен (в основному гіперплазія ясен), біль у верхній частині живота, діарея, які часто спостерігаються у деяких пацієнтів на початку лікування, але вони зазвичай зникають через кілька днів без відміни лікування. Частоту виникнення цих розладів можна значно зменшити, якщо збільшувати дози препарату Конвульсофiн® дуже повільно, застосовувати лікарську форму сповільненого вивільнення та приймати препарат на початку прийому їжі або після іжі. В цих випадках може бути призначена симптоматична терапія. Повідомлялося про панкреатит, іноді летальний(див. розділ «Особливості застосування»). В усіх пацієнтів, які скаржаться на гострий біль у животі на тлі прийому вальпроату/вальпроєвої кислоти, необхідно негайно проводити медичне обстеження (аналіз ферментів підшлункової залози, інші належні лабораторні дослідження).
Гепатобіліарні розлади: ураження печінки (див. розділ «Особливості застосування»), тяжкі ураження печінки, включаючи печінкову недостатність, іноді летальну. Підвищення рівня печінкових ферментів, особливо на початку терапії, яке зазвичай є транзиторним.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: гіперчутливість, транзиторна та/або дозозалежна алопеція, ангіоневротичний набряк, висипання, проблеми з волоссям (наприклад, патологічна текстура волосся, зміна кольору волосся, патологічний ріст волосся), токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, синдром лікарської гіперчутливості з еозинофілією і системними симптомами (DRESS), екзантематозні висипання.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, ураження нирок, нетримання сечі, тубулоінтерстиціальний нефрит, оборотний синдром Фанконі (механізм розвитку поки ще не ясний).
З боку репродуктивної системи: дисменорея, аменорея, чоловіче безпліддя, полікістоз яєчників, гінекомастія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: плевральний випіт.
Ендокринні порушення: синдром неадекватної секреції АДГ (СНС АДГ), гіперандрогенія (гірсутизм, вірилізм, акне, облисіння у чоловіків та/або збільшення андрогену), гіпотиреоз (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).
Доброякісні, злоякісні та невизначені новоутворення (в тому числі кісти та поліпи): мієлодисплатичний синдром.
З боку кістково-м’язової системи: зменшення мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз і переломи у пацієнтів на довгостроковій терапії із застосуванням вальпроату, системний червоний вовчак (див. розділ «Особливості застосування»), рамбдоміоліз(див. розділ «Особливості застосування»). Механізм, за допомогою якого вальпроат впливає на метаболізм кісткової тканини, не визначений.
Загальні розлади: набряки, гіпотермія, нетяжкі периферичні набряки.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.
Упаковка. По 100 таблеток у флаконі, по 1 флакону у коробці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробники. Меркле ГмбХ.
Клоке Фарма-Сервіс ГмбХ.
Місцезнаходження виробників та адреси місця провадження їх діяльності.
Людвіг-Меркле-Штрассе 3, 89143 Блаубойрен, Німеччина.
Штрассбургер Штрассе 77, 77767 Аппенвайер, Німеччина.
