КАДУЕТ 5/10 ТАБ.П/О 5/10МГ#30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КАДУЕТ 5/10

(CADUET 5/10)

Склад:

діючі речовини:amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка містить амлодипіну бесилату 6,94 мг, що еквівалентно амлодипіну 5 мг; аторвастатину кальцію тригідрату 10,85 мг, що еквівалентно аторвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрі ІІ Білий 85F28751: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь 3000, титану діоксид (Е 171), тальк.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, з гравіруванням «Pfizer» з одного боку і кодом продукту «CDT» та «051» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби,комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА- редуктази, інші комбінації. Код АТХ C10B X03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Кадует 5/10 має подвійний механізм дії; дія амлодипіну як дигідропіридинового антагоніста кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних кальцієвих каналів) і дія пригнічення аторвастатином ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипіновий компонент препарату Кадует 5/10 пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в клітини гладких м’язів судин і м’язів серця.  Аторвастатиновий компонент є потужним селективним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, що конвертує 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А у мевалонат – попередник стеролів, у тому числі і холестерину.

Для препарату Кадует 5/10 не спостерігалося модифікації впливу амлодипіну на систолічний артеріальний тиск порівняно з монотерапією амлодипіном.

Аналогічно для препарату Кадует 5/10 не спостерігалося модифікації впливу аторвастатину на холестерин ЛНЩ порівняно з монотерапією аторвастатином.

Англо-скандинавське дослідження результатів захворювань серця (ASCOT) – рандомізоване, з 2 х 2 факторним дизайном дослідження для порівняння двох гіпотензивних режимів усього у 19257 пацієнтів (група зниження артеріального тиску – ASCOT-BPLA) та для дослідження впливу додавання 10 мг аторвастатину порівняно з плацебо у 10305 пацієнтів (група зниження ліпідів ‑ ASCOT-LLA) при летальних і нелетальних коронарних нападах.

Вплив аторвастатину на летальні і нелетальні коронарні напади оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ASCOT-LLA) у 10305 гіпертензивних пацієнтів віком 40-79 років без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії і з рівнями загального холестерину (ЗХ) ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Усі пацієнти мали щонайменше 3 з таких попередньо визначених факторів серцево-судинного ризику:  чоловіча стать, вік (≥55 років), паління, діабет, рання ішемічна хвороба серця (ІХС) в анамнезі найближчих родичів, ЗХ: ЛВЩ ≥6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, попереднє цереброваскулярне порушення, специфічні аномалії ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія.

Пацієнтів лікували з застосуванням гіпотензивних режимів на основі амлодипіну (5-10 мг) або атенололу (50-100 мг). Для досягнення у подальшому запланованого артеріального тиску (АТ) (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без діабету, <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом) в амлодипіновій групі можна було додавати периндоприл (4-8 мг), а в групі атенололу – бендрофлуметіазид калію (1,25-2,5 мг). Терапією третьої лінії в обох групах був доксазозин GITS (4-8 мг). Група аторвастатину складалася з 5168 пацієнтів (2584 пацієнти отримували амлодипін і 2584 пацієнти отримували атенолол), а група плацебо складалася з 5137 пацієнтів (2554 пацієнти отримували амлодипін і 2583 пацієнти отримували атенолол).

Комбінація амлодипіну з аторвастатином призводила до суттєвого зниження ризику у композитній первинній кінцевій точці летальної ІХС та нелетального ІМ на: 53 % (95 % довірчий інтервал 31 - 68 %, p<0,0001) порівняно з амлодипін + плацебо, 39 % (95 % довірчий інтервал 8 - 59 %, p<0,016) порівняно з атенолол + аторвастатин.

Артеріальний тиск суттєво знижувався при обох режимах лікування і значно більше для режиму на основі амлодипін + аторвастатин, ніж для режиму на основі атенолол + аторвастатин (відповідно -26,5/-15,6 мм рт. ст проти -24,7/-13,6 мм рт. ст.). Значення р для відмінностей між цими двома групами 0,0036 (для СКТ) і <0,0001 (для ДКТ).

Дослідження антигіпертензивного та ліпідознижувального лікування для запобігання серцевим нападам (ALLHAT).

Для порівняння ефективності амлодипіну або лізиноприлу з ефективністю хлорталідону як терапії першої лінії у пацієнтів з гіпертензією від слабкого до помірного ступеня тяжкості було проведено рандомізоване подвійне сліпе дослідження «Антигіпертензивне та ліпідознижувальне лікування для запобігання серцевим нападам» (ALLHAT).

Усього 33357 гіпертензивних пацієнтів у віці від 55 років були рандомізовані і спостерігалися в середньому протягом 4,9 року.  Ці пацієнти мали щонайменше один додатковий фактор ризику ІХС, включаючи: попередній інфаркт міокарда або інсульт (менш ніж за 6 місяців до включення в дослідження) або задокументоване інше атеросклеротичне ССЗ (всього 51,5 %), діабет II типу (36,1 %), холестерин ЛВЩ < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану методом електрокардіографії або методом ехокардіографії (20,9 %), паління сигарет на даний час (21,9 %).

Первиною кінцевою точкою була сукупність летальної ІХС або нелетального інфаркту міокарда. У групі амлодипіну первинної кінцевої точки досягли 11,3 % пацієнтів порівняно з 11,5 % у групі хлорталідону (ВР 0,98, 95 % ДІ [0,90-1,07] p=0,65).

Серед вторинних кінцевих точок:

·         показник летальності з усіх причин становив 17,3 % в групі хлорталідону і 16,8 % в групі амлодипіну (амлодипін порівняно з хлорталідоном, ВР 0,96, 95 % ДІ [0,89-1,02] p=0,20);

·         частота серцевої недостатності (компонент композитної комбінованої серцево-судинної кінцевої точки) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % проти 7,7 %, ВР 1,38, 95 % ДІ [1,25-1,52] p<0,001).

Дослідження не продемонструвало переваги якогось препарату щодо первинної кінцевої точки; апостеріорний аналіз результатів показав, що амлодипін знижує кількість летальних ІХС і нелетальних інфарктів міокарда головної кінцевої точки та летальність з усіх причин вторинної головної кінцевої точки тією ж мірою, що й хлорталідон.

У дослідженні «Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину» (SPARCL) у 4731 пацієнта, які в попередні 6 місяців перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA) і не мали в анамнезі ішемічної хвороби серця (ІХС), було оцінено вплив 80 мг аторвастатину щоденно або плацебо на інсульт. 60 % пацієнтів були чоловіками у віці 21-92 роки (середній вік 63 роки), на етапі включення мали середній рівень ЛНЩ 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Середній рівень холестерину ЛНЩ був 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) протягом лікування аторвастатином та 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) протягом лікування плацебо. Медіанне спостереження – 4,9 року.

80 мг аторвастатину знижували ризик первинної кінцевої точки летального або нелетального інсульту на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ, 0,72-1,00; p=0,05 або 0,84; 95 % ДІ, 0,71-0,99; p=0,03 після статистичної поправки на фактори початкового етапу)  порівняно з плацебо. Смертність з усіх причин становила 9,1 % (216/2365) для аторвастатину порівняно з 8,9 % (211/2366) для плацебо.

У ретроспективному аналізі 80 мг аторвастатину знижували частоту ішемічного нападу (218/2365, 9,2 % проти 274/2366, 11,6 %, p=0,01) і підвищували частоту геморагічного інсульту (55/2365, 2,3 % проти 33/2366, 1,4 %, p=0,02) порівняно з плацебо.

Ризик геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з попереднім геморагічним інсультом (7/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; ВР 4,06; 95 % ДІ, 0,84-19,57), а ризик ішемічного нападу для цих груп був подібним (3/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; ВР 1,64; 95 % ДІ, 0,27-9,82).

Ризик геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з попереднім лакунарним інфарктом (20/708 для аторвастатину проти 4/701 для плацебо; ВР 4,99; 95 % ДІ, 1,71-14,61), але знижувався також ризик ішемічного нападу у цих пацієнтів (79/708 для аторвастатину проти 102/701 для плацебо; ВР 0,76; 95 % ДІ, 0,57-1,02). Можливо, ризик інсульту зростав у пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом, які отримували 80 мг/добу аторвастатину.

Летальність з усіх причин становила 15,6 % (7/45) для аторвастатину проти 10,4 % (5/48) у підгрупі пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом. Летальність з усіх причин складала 10,9 % (77/708) для аторвастатину проти 9,1 % (64/701) для плацебо у підгрупі пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом.

Фармакокінетика.

Дані для препарату Кадует 5/10.

Після перорального прийому спостерігалися два чітких піки плазмових концентрацій. Перший, у межах від 1 до 2 годин після прийому, зумовлений аторвастатином; другий, між 6 і 12 годинами після прийому, зумовлений амлодипіном. Швидкість і ступінь всмоктування (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину з препарату Кадует 5/10 несуттєво відрізняються від біодоступності амлодипіну та аторвастатину при одночасному прийомі таблеток амлодипіну та аторвастатину.

На біодоступність амлодипіну з лікарського засобу Кадует 5/10 не впливав прийом препарату після їди. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування аторвастатину із препарату Кадует 5/10 приблизно на 32 % та 11 % відповідно, за оцінками C_max і AUC, аналогічні зниження плазмових концентрацій після їди спостерігалися для аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛНЩ (див. нижче).

Дані для амлодипіну.

Всмоктування.Після перорального прийому терапевтичних доз тільки амлодипіну, всмоктування призвело до появи піка плазмової концентрації у межах 6-12 годин після прийому дози препарату. За оцінками, абсолютна біодоступність знаходилась у межах від 64 до 80 %. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не змінюється при прийомі їжі.

Розподіл.Дослідження амлодипіну in vitro показали, що у пацієнтів з гіпертензією приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація.Амлодипін інтенсивно (близько 90 %) конвертується в неактивні метаболіти шляхом печінкового метаболізму.

Екскреція.Виведення амлодипіну з плазми є двофазним процесом з кінцевим періодом напіввиведення близько 30-50 годин. Плазмові рівні стабільного стану досягалися після 7-8 днів безперервного прийому препарату. Із сечею виводилося 10 % вихідного амлодипіну і 60 % його метаболітів.

Дані для аторвастатину.

Всмоктування.Аторвастатин швидко всмоктується, максимальна плазмова концентрація досягається у межах від 1 до 2 годин. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний препарат) приблизно 12 %, а системна біодоступність для пригнічення ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низька системна біодоступність пов’язана з пресистемним кліренсом у шлунково-кишковій слизовій оболонці та/чи пресистемним печінковим метаболізмом. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування приблизно на 25 % і 9 % відповідно, за оцінками C_max і AUC, зниження холестерину ЛНЩ подібне, незалежно від того, аторвастатин приймати з їжею чи без неї. Плазмові концентрації аторвастатину нижчі (приблизно на 30 % для С_max і AUC) після вечірнього прийому препарату порівняно з ранковим прийомом. Однак зниження холестерину ЛНЩ таке ж саме, незалежно від часу доби прийому препарату.

Розподіл.Середній об’єм розподілу аторвастатину приблизно 381 літр. Понад 95 % аторвастатину зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація.Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різних продуктів бета-окислення.  Пригнічення in vitro ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентне такому ж пригніченню аторвастатином. Приблизно 70 % інгібіторної активності щодо циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами.

Екскреція.Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/або позапечінкового метаболізму. Однак цей препарат, очевидно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми у людей становить приблизно 14 годин, а період напівжиття інгібіторної активності для ГМГ-КоА-редуктази становить від 20 до 30 годин через внесок активних метаболітів.  Після перорального прийому аторвастатину із сечею виділяється менше 2 % дози. 

Дані щодо амлодипіну та аторвастатину у спеціальних популяціях.

Пацієнти літнього віку. Час досягнення максимальних концентрацій амлодипіну у плазмі подібний як у пацієнтів літнього віку, так і у більш молодих людей. Кліренс амлодипіну проявляє тенденцію до зниження, що веде до збільшення AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів літнього віку. Зростання AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю було таким, як очікувалось для пацієнтів досліджуваної вікової групи.

Плазмові концентрації аторвастатину у здорових суб’єктів літнього віку (понад 65 років) були вищими (приблизно на 40 % для C_max та 30 % для AUC), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані дозволяють припустити більше зниження рівня ЛНЩ у популяції людей літнього віку порівняно з молодими дорослими людьми при будь-якій дозі аторвастатину.

Діти. Фармакокінетичні дані для популяції дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у плазмі у жінок відрізняються від концентрацій у плазмі у чоловіків (приблизно на 20 % вищі для С_max і на 10 % менші для AUC). Ці відмінності не були клінічно значущими і не призводили до суттєвих клінічних відмінностей у впливі на ліпіди для чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність. Ниркова недостатність не впливає суттєво на фармакокінетику амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу. Тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати звичайну початкову дозу амлодипіну.

У дослідженнях з застосуванням аторвастатину ниркова недостатність не впливала на плазмову концентрацію аторвастатину або на зниження холестерину ЛНЩ, таким чином, для пацієнтів з нирковою дисфункцією немає необхідності корегувати дозу аторвастатину.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю знижений кліренс амлодипіну, що призводить до зростання AUC приблизно на 40-60 %. Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає.  Плазмова концентрація аторвастатину у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) помітно підвищується (приблизно 16-кратно для C_max і 11‑кратно для AUC).

Поліморфізм SLCO1B1. Метаболізм усіх інгібіторів HMG-CoA редуктаз у печінці, включаючи аторвастатин, проходить з участю транспортного білка OATP1B1. У пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції аторвастатину, що може призводити до підвищеного ризику виникнення рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»). Поліморфізм гену, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з підвищенням експозиції аторвастатину (AUC), у 2,4 рази вищої, ніж в осіб без даного варіанта генотипу (c.521TT). Генетичне порушення засвоювання печінкою аторвастатину також можливе у даних пацієнтів. Вплив на ефективність невідомий.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з артеріальною гіпертензією, з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику, з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, а також коли згідно з діючими рекомендаціями щодо лікування вважається доречним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку недостатньої ефективності гіполіпідемічної дієти та інших нефармакологічних заходів.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до дигідропіридинів*, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин;

- активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми;

- тяжка артеріальна гіпотензія;

- шок (включаючи кардіогенний шок);

- обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня);

- гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

- у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда.

Не можна застосовувати вагітним жінкам; жінкам, які планують вагітність, або жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні контрацептивні засоби.

*амлодипін – блокатор кальцієвих каналів, похідний дигідропіридину.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом.

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, при одночасному застосуванні цих препаратів. Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на C_max аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ _90% [109-127 %]).

Дослідження лікарської взаємодії препарату Кадует 5/10 з іншими препаратами не проводили, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном.

Несумісні (нерекомендовані) комбінації.

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів,  наприклад амлодипіну.

В результаті екстраполяції дійшли висновку, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінації, що потребують обережності.

Баклофен: посилення антигіпертензивної дії. У разі необхідності – моніторинг артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату.

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення плазмових концентрацій амлодипіну, що призводить до підвищеного ризику виникнення гіпотензії. Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у пацієнтів літнього віку. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Одночасне застосування добової дози дилтіазему 180 мг з амлодипіном 5 мг у пацієнтів літнього віку з гіпертензією (від 69 до 87 років) призводило до 57 % підвищення системного впливу амлодипіну (22 % підвищення AUC). Хоча клінічна значущість цих результатів невизначена, фармакокінетичні зміни можуть бути більш вираженими у пацієнтів літнього віку.

Індуктори CYP3A4: немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, звіробій продірявлений) може знизити концентрацію амлодипіну у плазмі крові. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби.

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Такролімус.

Існує ризик підвищення концентрацій такролімусу у плазмі крові при одночасному застосуванні з амлодипіном, однак фармакокінетичний механізм даної взаємодії повністю не описаний. Щоб уникнути токсичної дії препарату, необхідно регулярно проводити моніторинг плазмових концентрацій такролімусу при одночасному застосуванні з амлодипіном. Таким пацієнтам може знадобитися коригування дози такролімусу.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Комбінації, які слід враховувати.

α₁-блокатори в урології (празозин, альфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підвищення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведілол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від препаратів, які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперкусії.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримання води та натрію).

Інші протигіпертензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензин II, діуретиком, інгібітором АПФ) може підвищити гіпотензивний ефект амлодипіну.

Лікування тринітратами, нітратами або іншими судинорозширювальними засобами потребує уважного розгляду.

Силденафіл: одноразова доза 100 мг силденафілу при гіпертонічній хворобі не впливала на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації, кожен з препаратів мав свій незалежний гіпотензивний ефект.

Циклоспорин: дослідження взаємодії між циклоспорином та амлодипіном не проводили на здорових добровольцях та в інших категоріях пацієнтів,за винятком пацієнтів з трансплантацією нирки. У таких пацієнтів спостерігалося мінливе збільшення мінімальних концентрацій циклоспорину (в середньому від  0 % до 40 %). Необхідно регулярно проводити моніторинг рівнів концентрацій циклоспорину при застосуванні пацієнтам з пересадкою нирки. Таким пацієнтам може знадобитися коригування дози циклоспорину.

Дослідження взаємодії лікарських засобів також показали, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію і дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Вплив лікарських засобів, які застосовують разом з аторвастатином.

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних протеїнів, наприклад транспортера печінкового поглинання OATP1B1. Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами CYP3A4, або транспортних протеїнів може призвести до підвищення концентрації аторвастатину у плазмі крові і збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному введенні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які мають потенціал щодо спричинення міопатії, такими як похідні фібринової кислоти та езетиміб (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори CYP3A4.

Сильні інгібітори CYP3A4 призводять до значно збільшеної концентрації аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1 і конкретну інформацію нижче). Якщо можливо, слід уникати одночасного призначення сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір та ін.). Коли неможливо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути зниження початкової і максимальної дози аторвастатину, а також рекомендується відповідний клінічний моніторинг (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол): можуть збільшувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. таблицю 1). При комбінованому застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик міопатії. Досліджень взаємодії лікарських засобів, що оцінюють вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводили. Як аміодарон, так і верапаміл інгібують дію CYP3A4 і їхнє одночасне призначення з аторвастатином може призвести до збільшення впливу аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 потрібно розглянути зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку або після корекції дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4.

Одночасне призначення аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренц, рифампін, звіробій продірявлений) може призводити до зниження концентрації аторвастатину у плазмі крові.

Через подвійний механізм взаємодії рифампіну (індукція цитохрому P450 3A та інгібування транспортера печінкового поглинання OATP1B1) рекомендовано застосовувати аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки відкладене введення аторвастатину після введення рифампіну було пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину у плазмі крові. Однак вплив рифампіну на аторвастатин у гепатоцитах невідомий, і, якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату у таких пацієнтів.

Інгібітори транспортного протеїну.

Інгібітори транспортних протеїнів (наприклад циклоспорин) можуть посилювати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування транспортерів печінкового поглинання на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил/похідні фібринової кислоти.

Застосування фібратів у монотерапії іноді пов’язано з розвитком явищ з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні похідних фібринової кислоти та аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід використовувати найменшу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети і проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Езетиміб.

Застосування езетимібу як монотерапії іноді пов’язано з розвитком явищ з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні езетимібу і аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Холестипол.

При одночасному застосуванні холестиполу з аторвастатином рівень концентрації аторвастатину у плазмі крові та його активних метаболітів був нижчим (приблизно на 25 %). Однак вплив на ліпіди був більшим при одночасному застосуванні аторвастатину і холестиполу порівняно з таким при монотерапії кожним з цих препаратів.

Фусидова кислота.

Дослідження взаємодії аторвастатину з фусидовою кислотою не проводили. У післяреєстраційних дослідженнях при одночасному застосуванні аторвастатину з фусидовою кислотою повідомлялося про розвиток явищ з боку м’язової системи, в тому числі рабдоміолізу, так само, як і з іншими статинами. Механізм цієї взаємодії невідомий. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів і тимчасово припинити прийом аторвастатину.

Колхіцин.

Незважаючи на те, що дослідження із встановлення взаємодії між аторвастатином та колхіцином не проводилися, було зафіксовано кілька випадків виникнення міопатії при застосуванні аторвастатину разом з колхіцином. Необхідно бути обережним при застосуванні цих препаратів одночасно.

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що застосовуються одночасно.

Дигоксин.

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину стійка концентрація дигоксину дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.

Оральні контрацептиви.

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами спричинило збільшення концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу у плазмі крові.

Варфарин.

Під час клінічного дослідження пацієнтів, які приймають тривалу терапію варфарином, щоденне застосування 80 мг аторвастатину одночасно з варфарином спричинило незначне (1,7 секунди) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб введення, яке повернулося до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкі повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб упевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, потрібно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто після початку лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо змінюється доза аторвастатину або припиняється його застосування, необхідно повторити таку саму процедуру. Лікування аторвастатином не пов’язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину

* Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP3A4, і може підвищувати концентрацію у плазмі лікарських засобів, які метаболізуються CYP3A4. Прийом однієї 240 мл склянки грейпфрутового соку також призвів до зниження площі під кривою на 20,4 % для активного орто-гідроксиметаболіту. Великі кількості грейпфрутового соку (понад 1,2 л на добу протягом 5 днів) збільшили площу під кривою аторвастатину в 2,5 раза і площу під кривою активних (аторвастатину і метаболітів)

^Загальна еквівалентна активність аторвастатину

Збільшення показане як «↑», зменшення – як «↓»

Таблиця 2.

Вплив аторвастатину на фармакокінетику лікарських засобів, що застосовуються одночасно

& Дані, представлені у % вигляді, показують різницю відносно монотерапії аторвастатином (тобто 0 %= відсутність змін).

* Одночасне застосування багаторазових доз аторвастатину і феназону показало незначний або не показало впливу на кліренс феназону.

Збільшення показане як «↑», зменшення – як «↓»

Особливості застосування.

Серцева недостатність.

Пацієнтам із серцевою недостатністю слід призначати з обережністю. У довгостроковому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю (клас III і IV згідно з класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації) частота виникнення набряку легенів у пацієнтів, яких лікували амлодипіном, була вищою, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Блокатори кальцієвих каналів, у тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки вони можуть підвищувати ризик виникнення майбутніх серцево-судинних ускладнень та летальності.

Вплив на печінку.

Результати печінкових тестів необхідно визначити перед початком лікування, періодично після лікування, а також у пацієнтів, у яких проявляються будь-які ознаки чи симптоми, що наводять на думку про ураження печінки. У разі підвищених рівнів трансаміназ необхідно вести їх моніторинг до нормалізації показників.

Період напіввиведення амлодипіну пролонгований і  вищий у пацієнтів з порушенням функції печінки, рекомендації щодо дозування не досліджувалися.

Якщо утримуються підвищенні рівні АЛТ або АСТ більш ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН), лікування необхідно припинити.

 Через наявність аторвастатинового компонента Кадует 5/10 необхідно застосовувати з обережністю пацієнтам, які в значних кількостях вживають алкоголь, з печінковою недостатністю та/або з захворюванням печінки в анамнезі.

Вплив на скелетні м’язи.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, аторвастатин може впливати на скелетні м’язи і спричиняти міалгію, міозит та міопатію, що у поодиноких випадках можуть прогресувати до гострого некрозу скелетних м’язів, який характеризується помітно підвищеними рівнями КФК (>10-кратної ВМН), міоглобінемії та міоглобінурії, що можуть призвести до ниркової недостатності та у рідкісних випадках можуть бути летальними. 

При відсутності симптоматики у пацієнтів, які лікуються статином, не рекомендується регулярний контроль рівнів КФК або інших м’язових ферментів. Для пацієнтів із факторами схильності до гострого некрозу скелетних м’язів та пацієнтів з м’язовими симптомами перед початком будь-якого лікування статином, а також під час лікування статином рекомендується моніторинг КФК (див. нижче).

Перед лікуванням.

Пацієнтам зі схильністю до рабдоміолізу Кадует 5/10 необхідно призначати з обережністю. Перед початком лікування статином рівень креатинфосфокінази необхідно вимірювати у таких ситуаціях:

-         при нирковій недостатності;

-         при гіпотиреозі;

-         при спадкових м’язових захворюваннях в особистому або сімейному анамнезі;

-         при м’язовій токсичності, пов’язаній із застосуванням статинів або фібратів в анамнезі;

-         при захворюваннях печінки в анамнезі та/або при зловживанні алкоголем.

-         у пацієнтів літнього віку (віком понад 70 років), необхідність таких заходів необхідно переглянути з урахуванням інших факторів схильності до рабдоміолізу;

-         випадки можливого підвищення концентрацій у плазмі крові внаслідок взаємодії з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій») або застосуванні у певних популяціях, включаючи пацієнтів з генетичним поліморфізмом (див. розділ «Фармакокінетика»).

У таких ситуаціях необхідно проаналізувати ризик порівняно з можливим позитивним ефектом і рекомендується вести клінічний моніторинг.

Якщо на початковому етапі рівні КФК значно підвищені (>5-кратної ВМН), розпочинати лікування не можна.

Вимірювання креатинфосфокінази.

Не можна вимірювати креатинфосфокіназу (КФК) після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-якої іншої причини імовірного підвищення КФК, оскільки це утруднює інтерпретацію отриманих результатів. Якщо рівні КФК на початковому етапі суттєво підвищені (>5-кратної ВМН), їх необхідно систематично вимірювати через 5-7 днів для підтвердження результатів. Якщо підтверджені рівні КФК, що в 5 раз перевищують ВМН на початковому етапі, розпочинати лікування не можна.

Під час лікування.

Пацієнтів необхідно попросити одразу ж повідомляти про м’язовий біль, судоми м’язів або слабкість через незрозумілі причини, особливо якщо вони супроводжуються слабкістю або підвищенням температури.

Якщо такі симптоми виникають, коли пацієнти отримують лікування, необхідно виміряти їх рівні КФК. Якщо виявиться, що ці рівні значно підвищені (>5-кратної ВМН), лікування необхідно припинити.

Якщо м’язові симптоми тяжкі і спричиняють повсякденні незручності, необхідно розглянути припинення лікування, навіть якщо підвищені рівні КФК не перевищують п´ятикратної ВМН.

Якщо симптоми зникли і рівні КФК повернулися до норми, можна розглянути можливість повторного застосування препарату Кадует 5/10 при ретельному моніторингу.   

Якщо виявлено клінічно значуще збільшення рівнів КФК (>10 х ВМН) або якщо діагностовано чи підозрюється наявність рабдоміолізу, лікування препаратом Кадует 5/10 необхідно припинити.

Амлодипін не впливає на результати лабораторних досліджень.

Одночасне лікування іншими лікарськими засобами.

Як і при застосуванні інших препаратів класу статинів, ризик рабдоміолізу підвищується, коли Кадует 5/10 застосовувати одночасно з певними лікарськими засобами, які можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові, такими як: міцні інгібітори CYP3A4 або транспортного протеїну (наприклад циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, наприклад ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дуранавір та ін.). При одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібринової кислоти, боцепревіру, еритроміцину, ніацину, езетимібу, колхіцину, телапревіру або комбінації типранавір/ритонавір ризик міопатії також може збільшуватися. Якщо можливо, замість цих лікарських засобів слід розглянути альтернативні (не взаємодіючі) схеми лікування. Повідомлялося про поодинокі випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (IMNM) під час або після лікування статинами, в тому числі аторвастатином. Імуноопосередкована некротизуюча міопатія має такі клінічні характеристики: слабкість проксимальних м’язів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються навіть після припинення лікування статинами. Коли одночасно з препаратом Кадует 5/10 необхідно застосовувати ці лікарські засоби, переваги і ризики одночасного лікування слід ретельно зважити та рекомендується належний клінічний моніторинг таких пацієнтів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Комбінація аторвастатину і фусидової кислоти не рекомендується. Під час лікування фусидовою кислотою може виникнути необхідність тимчасового припинення застосування аторвастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину (SPARCL).

При ретроспективному аналізі підтипів інсульту у пацієнтів без ІХС, які нещодавно перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA), частота геморагічного інсульту була вищою у пацієнтів, які початково отримували 80 мг аторвастатину порівняно з плацебо.  Підвищений ризик був відзначений, зокрема, у пацієнтів з передуючим геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом на час включення у дослідження. Для пацієнтів із попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом баланс ризиків та позитивних ефектів 80 мг аторвастатину невідомий, тому перед початком лікування необхідно ретельно проаналізувати потенційний ризик геморагічного інсульту.

Інтерстиціальне захворювання легень.

Для деяких статинів повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготерміновому лікуванні (див. розділ «Побічні реакції»). Особливості прояву можуть включати диспное, сухий кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата маси тіла та підвищення температури). Якщо є підозра, що у пацієнта розвивається інтерстиціальне захворювання легень, лікування статином необхідно припинити.

Цукровий діабет.

Деякі дані свідчать про те, що статини як клас підвищують рівень HbA1c та глюкози у сироватці крові і у деяких пацієнтів з високим ризиком виникнення діабету можуть спричиняти такий рівень гіперглікемії, при якому доречним є відповідне лікування діабету. Однак цей ризик переважується зниженням судинного ризику внаслідок застосування статинів і тому не є підставою для припинення лікування статинами. Згідно з державними стандартами потрібно проводити клінічний та біохімічний моніторинг пацієнтів групи ризику (рівень глюкози натще від 5,6 до 6,9 моль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Кадует 5/10 протипоказаний у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати відповідні контрацептивні засоби (див. розділ «Протипоказання»).

Вагітність.

Безпека застосування вагітним жінкам не досліджувалася. Контрольованих досліджень застосування аторвастатину з участю вагітних жінок не проводили. Надходили рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробної експозиції інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.

Застосування аторвастатину у період вагітності може знизити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення застосування ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначний вплив на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.

З цих причин препарат не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Препарат слід призупинити на весь термін вагітності або доки не буде підтверджено, що жінка не вагітна.

При виявленні вагітності під час лікування прийом препарату Кадует 5/10 необхідно припинити.

Годування груддю.

Невідомо, чи проникає амлодипін і аторвастатин (або їх метаболіти) у материнське молоко. Через потенційний ризик виникнення тяжких побічних реакцій жінкам, які застосовують Кадует 5/10, слід утримуватися від годування груддю (див. розділ «Протипоказання»). Аторвастатин протипоказаний у період годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність.

Повідомлялося про зворотні біохімічні зміни у головці сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які проходили терапію блокаторами кальцієвих каналів. Клінічний досвід застосування амлодипіну щодо потенційного впливу на фертильність недостатній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Не проведено жодного дослідження для з’ясування впливу препарату Кадует 5/10 на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами. Аторвастатиновий компонент препарату Кадует 5/10 має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими автоматизованими системами.

Однак на підставі фармакологічних властивостей амлодипінового компонента препарату Кадует 5/10 при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими автоматизованими системами необхідно враховувати можливість виникнення запаморочення, головного болю, втоми, нудоти.

Спосіб застосування та дози.

Кадует 5/10 призначений для перорального застосування.

Звичайна початкова доза становить 5 мг/10 мг один раз на добу.

Якщо пацієнт потребує більш ефективного контролю артеріального тиску, можна приймати 10 мг/10 мг 1 раз на добу.

Дози препарату можна приймати у будь-який час доби з їжею або без неї.

Кадует 5/10 можна застосовувати як окремо, так і в комбінації з гіпотензивними засобами, але його не можна застосовувати з іншим блокатором кальцієвих каналів або з іншим статином.

Пацієнти з нирковою недостатністю: для пацієнтів із порушенням ниркової функції корекція дози не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю: Кадует 5/10 протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки.

Пацієнти літнього віку: немає необхідності коригувати дозу для пацієнтів літнього віку.

При одночасному застосуванні з циклоспорином доза аторвастатину не повинна перевищувати 10 мг (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти.

Безпека та ефективність препарату Кадует 5/10 для дітей не встановлені, тому не рекомендується застосувати Кадует 5/10 цій категорії пацієнтів.

Фармакокінетичні дані щодо застосування дітям відсутні.

Передозування.

Інформація про передозування препаратом Кадует 5/10 людей відсутня.

Для амлодипіну досвід щодо навмисного передозування людей обмежений. Значне передозування може призвести до надмірної вазодилатації та існує імовірність виникнення рефлекторної тахікардії. Відзначалося виникнення тривалої системної гіпотензії, що могла призвести до шоку з подальшим летальним наслідком.  Будь-яка гіпотензія, зумовлена передозуванням амлодипіну, вимагає моніторингу у відділенні інтенсивної кардіологічної терапії.  Для відновлення судинного тонусу та артеріального тиску можна застосовувати вазоконстриктор. Амлодипін не піддається діалізу.

Специфічне лікування для передозування аторвастатином відсутнє. Якщо сталося передозування, пацієнта потрібно лікувати симптоматично і у разі необхідності проводити підтримуючі заходи. Необхідний моніторинг функції печінки та рівнів КФК. Через значне зв’язування препарату з білками плазми крові не очікується, що гемодіаліз суттєво покращить кліренс аторвастатину.

Побічні реакції.

Кадует 5/10 був оцінений щодо безпеки у 1092 пацієнтів, яких лікували від супутніх гіпертензії та дисліпідемії у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях.  У ході клінічних досліджень із застосуванням препарату Кадует 5/10 не спостерігалося жодних небажаних явищ, властивих цій комбінації. Небажані явища були обмежені явищами, про які повідомлялося раніше для амлодипіну та/або аторвастатину (наведені нижче відповідні таблиці небажаних явищ).

У ході контрольованих клінічних досліджень припинення лікування внаслідок небажаних клінічних явищ або внаслідок аномальних результатів лабораторних досліджень було необхідне тільки для 5,1 % пацієнтів, які лікувалися амлодипіном у комбінації з аторвастатином, порівняно з 4 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Небажані явища, наведені нижче згідно з системними органами класів і частотою MedDRA, проявляються окремо для амлодипіну та аторвастатину.

Дуже часті: ³ 1/10, часті: від ³ 1/100 до < 1/10, нечасто: від ³ 1/1000 до < 1/100, поодинокі: від ³ 1/1000 до < 1/100, рідкісні: < 1/10000, невідомі (не можна оцінити з наявних даних).

* - повідомлялося про випадки цукрового діабету при застосуванні певних статинів: частота залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, гіпертензія в анамнезі).

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці.  Зберігати при температурі не вище 30 ºС.

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Бетрібштетте  Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Німеччина/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.