ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування лікарського засобу
ГЕРПЕВІР®
(HERPEVIR)
Склад:
діюча речовина: acyclovir;
1 флакон містить ацикловіру натрієвої солі стерильної у перерахуванні на ацикловір – 250 мг.
Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.
Основні фізико-хімічні властивості:порошок білого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Противірусні засоби для системного застосування.
Код ATХ J05A B01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Ацикловір є синтетичним аналогом пуринового нуклеозиду з високою активністю in vitro та in vivo проти вірусів герпесу, що включають HerpessimplexI і II типів, вірусу Varicellazoster, вірусу Епштейна – Барр (EBV) та цитомегаловірусу (CMV).
Інгібіторна активність ацикловіру відносно вірусу простого герпесу І та ІІ типу, вірусу Varicella zoster та вірусу Епштейна – Барр високоселективна. Фермент тимідинкіназа у нормальній неінфікованій клітині не використовує ацикловір як субстрат, тому він має дуже низьку токсичність відносно клітин людини. Проте закодована у вищезазначених вірусах тимідинкіназа перетворює ацикловір на монофосфат ацикловіру, аналог нуклеозиду, що далі перетворюється на дифосфат, а потім на трифосфат. Ацикловіру трифосфат взаємодіє з вірусною ДНК-полімеразою та затримує реплікацію вірусної ДНК.
При тривалих або повторних курсах лікування тяжкохворих зі зниженим імунітетом може зменшуватися чутливість окремих штамів вірусу до ацикловіру. Більшість клінічних випадків нечутливості пов’язані з дефіцитом вірусної тимідинкінази, однак існують повідомлення про ушкодження тимідинкінази та ДНК-полімерази. In vitro взаємодія окремих вірусів простого герпесу з ацикловіром може також призводити до формування менш чутливих штамів. Взаємозалежність між чутливістю окремих вірусів простого герпесу in vitro та клінічними результатами лікування ацикловіром до кінця не з’ясована.
Фармакокінетика.
Період напіввиведення у дорослих з нормальною функцією нирок становить 2,9 години після внутрішньовенного введення. Більша частина препарату виводиться нирками у незмінному вигляді. Нирковий кліренс ацикловіру значно перевищує кліренс креатиніну, що свідчить про виведення ацикловіру не тільки клубочковою фільтрацією, але і канальцевою секрецією. Основним метаболітом ацикловіру є 9-карбоксиметокси-метилгуанін, на долю якого в сечі припадає близько 10-15 % введеної дози препарату.
При призначенні ацикловіру через 1 годину після 1 г пробенециду Т1/2 та AUC ацикловіру збільшується на 18 % та 40 % відповідно.
У дорослих середні Сssmax ацикловіру через 1 годину після інфузії у дозі 2,5 мг/кг, 5 мг/кг, 10 мг/кг та 15 мг/кг становлять 22,7 мкмоль (5,1 мкг/мл), 43,6 мкмоль (9,8 мкг/мл), 92 мкмоль (20,7 мкг/мл) та 105 мкмоль (23,6 мкг/мл) відповідно. Сssmin препарату у плазмі крові через 7 годин після інфузії становить відповідно 2,2 мкмоль (0,5 мкг/мл), 3,1 мкмоль (0,7 мкг/мл), 10,2 мкмоль (2,3 мкг/мл) та 8,8 мкмоль (2 мкг/мл).
У дітей віком від 1 року величина Сssmax та Сssmin при введенні ацикловіру у дозах 250 мг/м2 та 500 мг/м2 відповідає такій у дорослих при дозах 5 мг/кг та 10 мг/кг. У новонароджених (від 0 до 3 місяців), яким ацикловір вводити у дозі 10 мг/кг маси тіла у вигляді інфузії тривалістю більше 1 години кожні 8 годин, Сssmax становить 61,2 мкмоль (13,8 мкг/мл), Сssmin становить 10,1 мкмоль (2,3 мкг/мл), Т1/2 – 3,8 години.
В осіб літнього віку кліренс ацикловіру з віком знижується паралельно зі зменшенням кліренсу креатиніну, однак Т1/2 ацикловіру змінюється незначно.
У пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю Т1/2 ацикловіру становить у середньому 19,5 години, а при проведенні гемодіалізу – 5,7 години, концентрація ацикловіру у плазмі крові знижується приблизно на 60 %.
Концентрація ацикловіру у спинномозковій рідині становить приблизно 50 % його плазмової концентрації. Ацикловір незначною мірою зв’язується з білками крові (9-33 %).
Клінічні характеристики.
Показання.
- Лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, у хворих з імунодефіцитом та тяжкого генітального герпесу у хворих без імунодефіциту.
- Профілактика інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу, у хворих з імунодефіцитом.
- Лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicella zoster.
- Лікування герпетичного енцефаліту.
- Лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу у новонароджених.
Протипоказання. Гіперчутливість до ацикловіру та/або валацикловіру в анамнезі.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Клінічно значущих взаємодій ацикловіру з іншими лікарськими засобами не відзначалось.
Ацикловір головним чином виділяється у незміненому вигляді нирками шляхом канальцевої секреції, тому будь-які ліки, що мають аналогічний механізм виділення, можуть збільшувати концентрацію ацикловіру у плазмі крові.
Пробенецид та циметидин подовжують період напіввиведення ацикловіру та збільшують площу під кривою «концентрація/час», але, з огляду на широкий терапевтичний індекс ацикловіру, коригувати дозу не потрібно.
У пацієнтів, які одночасно отримують ацикловір для внутрішньовенного введення та інші препарати, що мають аналогічний механізм виділення, можливе потенційне збільшення у плазмі крові концентрації одного або обох препаратів чи їх метаболітів. При одночасному застосуванні з імуносупресантами при лікуванні хворих після трансплантації органів також підвищується у плазмі крові рівень ацикловіру та неактивного метаболіту імуносупресивного препарату.
Обережність (з контролем функції нирок) потрібна також при призначенні Герпевіру для внутрішньовенного введення з препаратами, що впливають на функцію нирок (такими як циклоспорин, такролімус).
Особливості застосування.
Ацикловір виводиться з організму головним чином шляхом ниркового кліренсу, тому хворим із нирковою недостатністю дозу слід зменшувати (див. «Дози та спосіб застосування»). У хворих літнього віку також велика ймовірність порушення функції нирок, тому для цієї групи пацієнтів також можливе зменшення дози. Хворі з нирковою недостатністю та хворі літнього віку мають ризик виникнення неврологічних побічних дій і тому повинні перебувати під пильним контролем. Такі реакції є загалом оборотними у разі припинення лікування препаратом (див. розділ «Побічні реакції»).
У хворих, які отримують високі дози препарату внутрішньовенно, наприклад для лікування герпетичного енцефаліту, слід відстежувати показники функції нирок, особливо у випадках дегідратації або наявності ниркової недостатності.
Розведений препарат для внутрішньовенних інфузій не слід призначати для перорального прийому.
Застосування у період вагітності або годування груддю.При застосуванні вагітним різних фармацевтичних форм ацикловіру не виявлено збільшення кількості вроджених вад у дітей. Однак застосовувати ацикловір для інфузій слід лише у випадках, коли потенційна користь для матері від застосування препарату перевищує можливий ризик для плода.
Призначати ацикловір жінкам, які годують груддю, слід з урахуванням співвідношення ризик/користь для дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Герпевір® для внутрішньовенного введення головним чином застосовується для лікування хворих, які перебувають на стаціонарному лікуванні, тому зазвичай інформація про вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не є необхідною. Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводилось.
Спосіб застосування та дози.
Застосовувати шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом не менше 1 години. Курс лікування Герпевіром для внутрішньовенного введення зазвичай триває 5 днів, але тривалість можна змінити залежно від стану пацієнта та реакції на терапію. Лікування герпетичного енцефаліту триває зазвичай 10 днів. Лікування інфекцій у новонароджених, спричинених вірусом простого герпесу, триває зазвичай 14 днів при ураженні шкіри та слизових оболонок та 21 день – при дисемінації та ураженні центральної нервової системи.
Тривалість профілактичного застосування Герпевіру для внутрішньовенного введення визначається тривалістю періоду ризику інфікування.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу (за винятком герпетичного енцефаліту) або вірусом Varicella zoster, Герпевір® для внутрішньовенного введення потрібно призначати у дозі 5 мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicella zoster, у хворих з імунодефіцитом або хворих на герпетичний енцефаліт Герпевір® для внутрішньовенного введення слід призначати у дозі 10 мг/кг маси тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.
Пацієнтам, хворим на ожиріння, слід призначати дозу з розрахунку на ідеальну, а не на реальну масу тіла.
Діти. Дози для дітей віком від 3 місяців до 12 років розраховуються на одиницю поверхні тіла.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу (за винятком герпетичного енцефаліту) або вірусом Varicella zoster, Герпевір® для внутрішньовенного введення слід призначати у дозі 250 мг/м2 поверхні тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.
Для лікування інфекцій, спричинених вірусом Varicella zoster, у дітей з імунодефіцитом або з герпетичним енцефалітом Герпевір® для внутрішньовенного введення призначати у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла кожні 8 годин за умови нормальної функції нирок.
Дози Герпевіру для внутрішньовенного введення новонародженим та немовлятам віком до 3 місяців розраховуються на основі маси тіла дитини.
Рекомендований режим лікування для немовлят з інфекцією, спричиненою вірусом простого герпесу – 20 мг/кг маси тіла кожні 8 годин протягом 21 дня при десимінованій формі та ураженні центральної нервової системи або 14 днів при захворюванні, що обмежується шкірою та слизовими оболонками.
Дітям та немовлятам з порушенням функції нирок дозу слід модифікувати відповідно до ступеня порушення цієї функції (див. розділ «Хворі на ниркову недостатність»).
Хворі літнього віку. Слід мати на увазі можливість порушення функції нирок у хворих літнього віку. В таких випадках дозу препарату необхідно відповідно змінити (див. розділ «Хворі на ниркову недостатність»). Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
Хворі на ниркову недостатність. Внутрішньовенно Герпевір® потрібно з обережністю застосовувати для лікування хворих на ниркову недостатність. Слід підтримувати адекватний рівень гідратації організму.
Нижче зазначено зміни у дозуванні залежно від показників кліренсу креатиніну.
Дорослі:
| Кліренс креатиніну | Рекомендоване дозування |
| 25-50 мл/хв | 5-10 мг/кг маси тіла кожні 12 годин |
| 10-25 мл/хв | 5-10 мг/кг маси тіла кожні 24 години |
| 0 (анурія)-10 мл/хв | Для хворих, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі або на гемодіалізі – 2,5-5 мг/кг кожні 24 години. |
Діти:
| Кліренс креатиніну | Рекомендоване дозування |
| 25 - 50 мл/хв/1,73 м2 | 250-500 мг/м2 поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 12 годин |
| 10-25 мл/хв/1,73 м2 | 250-500 мг/м2 поверхні тіла або 20 мг/кг маси тіла кожні 24 години |
| 0 (анурія)- 10 мл/хв/1,73 м2 | Для хворих, які перебувають на тривалому амбулаторному перитонеальному діалізі або гемодіалізі – 125-250 мг/м2 поверхні тіла або 10 мг/кг маси тіла кожні 24 години |
Спосіб введення. Необхідну дозу Герпевіру вводити шляхом повільної внутрішньовенної інфузії протягом не менше 1 години незалежно від дози, що вводиться.
Спочатку вміст флакона Герпевіру для внутрішньовенного введення потрібно розчинити у відповідному об’ємі води для ін’єкцій або в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій. Для одержання розчину, 1 мл якого буде містити 25 мг ацикловіру, 250 мг препарату розчинити у 10 мл рідини. Після додавання рідини слід злегка струснути флакон, поки його вміст повністю не розчиниться.
Для отримання розчину для внутрішньовенного введення приготований зазначеним вище способом розчин далі розводити до одержання концентрації не більше як 5 мг/мл (0,5 %): розчин, що утворився після розчинення 250 мг ацикловіру у 10 мл води для ін’єкцій (або 0,9 % розчині натрію хлориду), додавати до обраного розчину для інфузій, як зазначено нижче.
Для дітей та немовлят, коли необхідно звести до мінімуму об’єм рідини, що вводиться, рекомендується 4 мл розведеного розчину (100 мг ацикловіру) додавати до 20 мл рідини для інфузій.
Для дорослих рекомендований об’єм рідини для інфузій повинен бути не менше 100 мл, навіть якщо концентрація ацикловіру буде нижчою за 0,5 %. Тому 100 мл рідини для інфузій необхідно використати для введення Герпевіру у дозах 250 мг та 500 мг (10 або 20 мл розведеного розчину). При необхідності застосування більших доз препарату (500-1000 мг ацикловіру) об’єм рідини для інфузій потрібно збільшити до 200 мл.
Після розчинення, як рекомендовано вище, Герпевір® для внутрішньовенного введення сумісний із нижчезазначеними рідинами для приготування інфузійних розчинів та зберігає стабільність протягом 12 годин при кімнатній температурі (15-25 °С):
- 0,45 % або 0,9 % розчин натрію хлориду;
- 0,18 % розчин натрію хлориду та 4 % розчин глюкози;
- 0,45 % розчин натрію хлориду та 2,5 % розчин глюкози;
- розчин Хартмана.
При приготуванні розчинів для внутрішньовенних інфузій зазначеним вище способом утворюється концентрація ацикловіру не більше 0,5 %.
У зв’язку з тим, що Герпевір® для внутрішньовенного введення не містить будь-яких антимікробних консервантів, розчинення та розведення препарату потрібно проводити в асептичних умовах безпосередньо перед застосуванням.
Якщо з’являється помутніння або кристалізація, такий розчин непридатний для застосування і його слід знищити.
Діти.
Застосовувати від народження.
Передозування.
Симптоми: підвищення рівня сироваткового креатиніну, азоту сечовини крові, ниркова недостатність. Неврологічні симптоми включають сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, судоми і кому.
Лікування: проводити симптоматичну терапію. Показане проведення гемодіалізу.
Побічні реакції.
Побічні дії класифіковано за органами і системами.
Кров і лімфатична система: зниження гематологічних показників (анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія).
Імунна система: анафілаксія.
Психічні розлади та розлади з боку нервової системи: головний біль, запаморочення, збудження, сплутаність свідомості, тремор, атаксія, дизартрія, галюцинації, психотичні симптоми, судоми, сонливість, енцефалопатія, кома.
Вищенаведені неврологічні реакції є оборотними і зазвичай спостерігаються при лікуванні хворих з нирковою недостатністю та іншими факторами ризику (див. розділ «Особливості застосування»).
Серцево-судинна система: флебіт.
Респіраторна система та органи грудної клітки: задишка.
Гастроентерологічна система: нудота, блювання, діарея, біль у животі.
Гепатобіліарна система: оборотне підвищення рівня печінкових ферментів, оборотне підвищення рівня білірубіну, жовтяниця, гепатит.
Шкіра та підшкірні тканини: свербіж, кропив'янка, висип (включаючи світлочутливість), прискорене дифузне випадання волосся. Оскільки випадання волосся може бути пов'язаним із великою кількістю захворювань та побічною дією інших лікарських засобів, чіткого зв'язку з ацикловіром не виявлено. Ангіоневротичний набряк.
Нирки і сечовидільна система: підвищення рівня сечовини і креатиніну в крові. Це може бути пов'язано з порушенням водно-електролітного обміну. Щоб уникнути цього ефекту, препарат не слід вводити шляхом внутрішньовенного болюса, а лише шляхом повільної інфузії тривалістю не менше 1 години. Порушення функції нирок, гостра ниркова недостатність, біль у нирках. Потрібно підтримувати адекватну гідратацію цих хворих. Порушення функції нирок, як правило, швидко проходить після регідратаційної терапії та/або зменшення дози або повної відміни препарату. Однак, у виняткових випадках може спостерігатися розвиток гострої ниркової недостатності. Біль у нирках може бути асоційований з нирковою недостатністю та кристалурією.
Загальні порушення: втомлюваність, лихоманка, місцеві запальні реакції.
Тяжкі місцеві запальні реакції спостерігаються при введенні Герпевіру, коли через необережність він потрапляє в навколосудинні тканини.
Термін придатності. 5 років.
Умови зберігання.
В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Несумісність.
Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.
Використовувати лише рекомендовані розчинники!
Упаковка.
По 250 мг у флаконах; 10 флаконів у пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ПАТ «Київмедпрепарат».
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.
Україна, 01032, м. Київ, вул. Саксаганського, 139.
