Ганцикловир-Фармекс лиофилизат для раствора для инфузий 500мг флакон №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ГАНЦИКЛОВІР-ФАРМЕКС

(GANCICLOVIR-PHARMEX)

Склад:

діюча речовина: ганцикловір;         

1 флакон містить ганцикловіру 500 мг (у вигляді ганцикловіру натрієвої солі).

Лікарська форма. Ліофілізат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізована пориста маса чи порошок білого або майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозиди та нуклеотиди, за виключенням інгібіторів зворотної транскриптази. Ганцикловір.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ганцикловір – синтетичний нуклеозидний аналог гуаніну, що пригнічує реплікацію вірусів герпесу як in vitro, так і in vivo. До ганцикловіру чутливі такі віруси людини як цитомегаловірус (ЦМВ), віруси простого герпесу типів 1 і 2 (HSV-1 і HSV-2), вірус герпесу людини типу 6, 7 і 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вірус Епштейна-Барра, вірус вітряної віспи (Varicella zoster), вірус гепатиту В. Клінічні дослідження обмежувалися оцінкою ефективності препарату для хворих на цитомегаловірусну інфекцію.

У клітині ганцикловір фосфорилюється клітинною деоксигуанозинкіназою до ганцикловіру монофосфату. Подальше фосфорилювання здійснюється за допомогою кількох клітинних кіназ з утворенням ганцикловіру трифосфату, який надалі підлягає повільному внутрішньоклітинному метаболізму. Показано, що цей метаболізм відбувається у клітинах, інфікованих цитомегаловірусом людини і вірусом простого герпесу, при цьому після зникнення ганцикловіру з позаклітинної рідини період внутрішньоклітинного напіввиведення препарату становить відповідно 18 та 6-24 години. Оскільки фосфорилювання ганцикловіру більшою мірою залежить від дії вірусної кінази, воно відбувається переважно в інфікованих клітинах.

Вірусостатична дія ганцикловіру обумовлена пригніченням синтезу вірусної ДНК шляхом:  конкурентного інгібування вбудовування дезоксигуанозину трифосфату у ДНК під дією ДНК-полімерази; включенням трифосфату ганцикловіру у вірусну ДНК, що призводить до припинення подовження вірусної ДНК чи дуже обмеженого її подовження. Типова противірусна ІС₅₀ щодо цитомегаловірусу, визначена invitro, знаходиться у діапазоні від    0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вірусна резистентність

Можливість розвитку вірусної резистентності слід розглядати у пацієнтів, які повторно демонструють погану клінічну відповідь або у яких зберігається стійке виділення вірусів протягом терапії. Стійкість цитомегаловірусу до ганцикловіру може розвинутися після тривалого лікування або профілактики ганцикловіром при вибірковій мутації гена вірусної кінази (UL97), що відповідає за монофосфорилювання ганцикловіру, та/або, менш часто, гену вірусної полімерази (UL54). Віруси, які містять мутації у гені UL97,резистентні лише до ганцикловіру, тоді як віруси з мутацією в UL54 можуть демонструвати перехресну стійкість до інших противірусних засобів, дія яких направлена на вірусну  полімеразу,              і навпаки.

Сучасне визначення резистентності ЦМВ до ганцикловіру, грунтується на визначенні антивірусної активності invitro: медіана пригнічуювальної концентрації (ІС₅₀) ≥ 12,0 мкМ, значення > 6,0 мкМ та < 12,0 мкМ вважаються такими, що свідчать про перехідну резистентність. Згідно з цими визначеннями до 4 % нелікованих пацієнтів мають ізоляти ЦМВ зі значеннями ІС₅₀, що відповідають резистентності або перехідній резистентності.

У проспективному дослідженні 76 попередньо нелікованих хворих на СНІД з тяжкою імуносупресією та ЦМВ-ретинітом, які розпочали терапію ганцикловіром (в/в індукція/в/в підтримуюче лікування або в/в індукція/пероральне підтримуюче лікування), кількість пацієнтів – носіїв резистентних вірусів (ІС₅₀ > 6,0 мкМ) – зростала під час лікування, а саме 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % та 27,5 % на початку лікування, через 3, 6 та 12 місяців відповідно. Аналогічно в іншому дослідженні хворих на СНІД з ЦМВ-ретинітом, яких лікували                ≥ 3 місяців ганцикловіром внутрішньовенно, 7,8 % пацієнтів були носіями вірусів з            ІС₅₀ > 12,0 мкМ. Об’єднані дані 4 клінічних досліджень лікування ЦМВ-ретиніту продемонстрували резистентність (ІС₅₀ > 6,0 мкМ) у 3,2 % (медіана експозиції 75 днів) при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру та 6,5 % (медіана експозиції 165 днів) при пероральному застосуванні ганцикловіру.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після інфузії ганцикловіру у дозі 5 мг/кг протягом 1 години ВІЛ- та ЦМВ-інфікованим пацієнтам чи дорослим хворим на СНІД сумарна площа під кривою «концентрація-час» (AUC_0-24) коливається від 21,4±3,1 до 26±6,06 мкг×годину/мл. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові (С_max) знаходилась у діапазоні від 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Розподіл

Об’єм розподілу ганцикловіру після внутрішньовенного введення корелює з масою тіла та при досягненні рівноважної концентрації становить від 0,536  ± 0,078 (n=15) до 0,870 ± 0,116 (n=16) л/кг. Концентрація препарату у спинномозковій рідині через 0,25-5,67 години після внутрішньовенного введення ганцикловіру у дозі 2,5 мг/кг через кожні 8 або 12 годин становить 24-67 % концентрацій у плазмі крові та дорівнює 0,5-0,68 мкг/мл. Зв’язок з білками плазми крові при концентраціях ганцикловіру 0,5 та 51 мкг/мл – 1-2 %.

Після внутрішньовенного введення ганцикловіру внутрішньоочні концентрації ганцикловіру становлять від 40 до 200 % від тих, що одночасно виміряні у плазмі крові. Середні внутрішньоочні концентрації після індукційного та підтримуючого дозування ганцикловіру внутрішньовенно становили 1,15 та 1,0 мкг/мл відповідно. Період напіввиведення ганцикловіру з ока значно довший ніж з плазми крові та оцінюється в межах від 13,3 до    18,8 годин.

Метаболізм та виведення

Після внутрішньовенного введення у дозах від 1,6 до 5 мг/кг кінетика ганцикловіру має лінійний характер. Основний шлях виведення – ниркова екскреція незміненого препарату шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. У хворих із нормальною функцією нирок 89,6±5 % від внутрішньовенно введеної дози ганцикловіру виявляється в сечі у незміненому вигляді. В осіб із нормальною функцією нирок системний кліренс перебуває у діапазоні від 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/хв/кг, а нирковий кліренс – від 2,57±0,69 до                3,48± 0,68 мл/хв/кг, що відповідає 90-101 % введеного ганцикловіру. Період напіввиведення в осіб без ниркової недостатності коливається від 2,73±1,29 до 3,98±1,78 години.

Фармакокінетика в особливих групах хворих

Захворювання нирок

Порушення функції нирок призводить до змін кінетики ганцикловіру, як показано у таблиці нижче.

Пацієнти на гемодіалізі

Гемодіаліз знижує концентрацію ганцикловіру у плазмі крові після внутрішньовенного та перорального введення приблизно на 50 %.

При застосуванні переривчастої схеми гемодіалізу показники кліренсу ганцикловіру становлять від 42 до 92 мл/хв, період напіввиведення препарату під час діалізу                         –3,3-4,5 години. При безперервному діалізі кліренс ганцикловіру був меншим (4-29,6 мл/хв), але у період до наступного прийому препарату з організму видаляється більший відсоток прийнятої дози. При переривчастому гемодіалізі фракція ганцикловіру, видаленого за один сеанс гемодіалізу, складає від 50 до 63 %.

Діти

Фармакокінетика ганцикловіру була також досліджена у 10 дітей віком від 9 місяців до 12 років. Фармакокінетичні характеристики ганцикловіру після одноразового та багаторазового                 (з інтервалом 12 годин) внутрішньовенного введення препарату у дозі 5 мг/кг були одинаковими. Після одноразового застосування дози 5 мг/кг експозиція, виміряна як AUC∞ дорівнювала  19,4±7,1  мкг×год/мл,  об'єм розподілу у рівноважному стані становив 0,68± 0,20 л/кг,  С_max –  7,59± 3,21 мкг/мл,  системний кліренс  – 4,66±1,72 мл/хв/кг, а t_1/2 – 2,49± 0,57 годин. Цей діапазон фармакокінетичних показників у дітей при внутрішньовенному введенні ганцикловіру порівнюваний з характерним для дорослих.

Хворі літнього віку

Дослідження за участю осіб віком понад 65 років не проводилися.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування цитомегаловірусної (ЦМВ) інфекції, що загрожує життю чи зору, в осіб з імунодефіцитом (синдром набутого імунодефіциту (СНІД), ятрогенна імуносупресія, пов’язана із трансплантацією органів або хіміотерапією пухлин).

Профілактика цитомегаловірусної інфекції у хворих, які отримують імуносупресивну терапію після трансплантації органів.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ганцикловіру, валганцикловіру чи до іншого компонента препарату.

У зв’язку з подібністю хімічної структури ганцикловіру, ацикловіру і валацикловіру між цими препаратами можливі реакції перехресної чутливості. Тому ганцикловір протипоказаний для застосування при підвищеній чутливості до ацикловіру чи валацикловіру.

Абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл або число тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл.

Період вагітності або годування груддю, а також чоловікам, які планують батьківство.

Особливі заходи безпеки.

Застереження при приготуванні розчину ганцикловіру

Оскільки ганцикловір вважається потенційно тератогенним та канцерогенним для людини, поводитися з препаратом слід з обережністю.

Слід запобігати інгаляції або прямому контакту з порошком, що міститься у флаконах, або прямому контакту відновленого розчину зі шкірою або слизовими оболонками. Розчин ганцикловіру лужний (рН приблизно 11). Цю операцію рекомендується здійснювати у поліетиленових рукавичках та захисних окулярах.

У зв’язку з високим рівнем рН (9-11) та потенційною канцерогенною дією, розчин ганцикловіру необхідно готувати з обережністю. При приготуванні розчину ганцикловіру рекомендується застосовувати гумові чи захисні рукавиці.

При попаданні ганцикловіру на шкіру чи слизові оболонки це місце необхідно ретельно промити водою з милом; очі необхідно промивати стерильною або проточною водою, якщо немає стерильної.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Диданозин. Встановлено, що при одночасному застосуванні диданозину та внутрішньовенному або пероральному введенні ганцикловіру концентрації диданозину у плазмі крові стійко підвищуються. При внутрішньовенному введенні ганцикловіру у дозах   5-10 мг/кг на добу AUC диданозину збільшується на 38-67 %, а при пероральному застосуванні доз 3-6 г/добу – на 84-124 %. Клінічно значущих змін концентрацій ганцикловіру при цьому не було. Однак з урахуванням підвищення плазмових концентрацій диданозину в присутності ганцикловіру хворих необхідно ретельно спостерігати щодо токсичності диданозину.

Іміпенем/циластатин. У хворих, які одночасно отримують ганцикловір та іміпенем/циластатин, спостерігалися судоми. Ці препарати необхідно призначати в комбінації з ганцикловіром лише тоді, коли можливі переваги перевищують ризик.

Мікофенолату мофетил. На основі результатів дослідження одноразового застосування рекомендованих доз мікофенолату мофетилу (МФМ) перорально та ганцикловіру внутрішньовенно та з урахуванням відомих ефектів порушення функції нирок на фармакокінетику МФМ та ганцикловіру очікується, що одночасне призначення цих препаратів, що потенційно конкурують при канальцевій секреції, може призводити до підвищення концентрації ганцикловіру та МФКГ (фенольного глюкуроніду мікофенольної кислоти). Суттєвої зміни фармакокінетики мікофенольної кислоти (МФК) не очікується, корегувати дозу мікофенолату мофетилу не потрібно. Хворим із порушенням функції нирок, які одночасно отримують ганцикловір та мікофенолату мофетил, необхідно дотримуватись рекомендацій з дозування ганцикловіру та проводити ретельний нагляд.

Пробенецид. Застосування пробенециду з пероральним ганцикловіром призводило до статистично значущого зниження ниркового кліренсу ганцикловіру (20 %), що, у свою чергу, призводило до статистично значущого зростання експозиції (40 %). Ці зміни узгоджуються з механізмом взаємодії, що включає конкуренцію за ниркову канальцеву секрецію. Таким чином, пацієнтів, які приймають пробенецид та ганцикловір, слід ретельно спостерігати на предемет токсичності ганцикловіру.

Зидовудин. При застосуванні зидовудину разом із пероральним ганцикловіром спостерігалося незначне (17 %), але статистично значуще підвищення AUC зидовудину. Також мала місце тенденція до нижчих концентрацій ганцикловіру при одночасному застосуванні зидовудину, хоча це зниження було статистично незначущим. Однак оскільки і зидовудин, і ганцикловір можуть спричиняти нейтропенію та анемію, деякі пацієнти можуть не переносити одночасну терапію повними дозами.

Зальцитабін. Після одночасного введення ганцикловіру та зальцитабіну клінічно значущих фармакокінетичних змін не спостерігалося. І валганцикловір, і зальцитабін можуть спричиняти периферичну нейропатію, тому пацієнтів слід моніторувати на предмет виникнення таких випадків.

Ставудин. При застосуванні комбінації ставудину та перорального ганцикловіру клінічно значущих взаємодій не спостерігалося.

Триметоприм. При застосуванні комбінації триметоприму та перорального ганцикловіру клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не спостерігалося. Однак через можливість посилення токсичності внаслідок відомої мієлосупресивної дії обох препаратів, ці препарати слід застосовувати одночасно тільки тоді, якщо потенційна користь переважає ризики.

Циклоспорин. Не було ніяких доказів, що введення ганцикловіру впливає на фармакокінетику циклоспорину при порівнянні мінімальних концентрацій циклоспорину. Однак, є деякі ознаки збільшення максимальної величини сироватки креатиніну, що спостерігалося після початку терапії ганцикловіром.

Інші антиретровірусні засоби. У клінічно значущих концентраціях синергістичний або антагоністичний ефект на інгібіцію ВІЛ у присутності ганцикловіру або ЦМВ у присутності різних антиретровірусних препаратів є малоймовірним. Метаболічні взаємодії, наприклад з інгібіторами протеази та ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, є малоймовірними через те, що Р450 не бере участь у метаболізмі ганцикловіру.

Інші можливі взаємодії

Можливе посилення токсичності при призначенні ганцикловіру одночасно або безпосередньо до чи після з іншими препаратами, які пригнічують реплікацію популяцій клітин, що швидко діляться, таких як клітини кісткового мозку, яєчок та зародкових шарів шкіри та слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (такими як дапсон, пентамідин, флуцитозин, вінкристин, вінбластин, адріаміцин, амфотерицин В, комбінації триметоприм/сульфамідні препарати, нуклеозидні аналоги та гідроксисечовина). Тому ці препарати необхідно призначати одночасно з ганцикловіром лише тоді, коли потенційні переваги перевищують можливий ризик.

Оскільки ганцикловір виділяється з організму нирками, можливе збільшення токсичності при одночасному застосуванні ганцикловіру та лікарських засобів, які можуть зменшувати нирковий кліренс ганцикловіру і в результаті призводити до підвищення концентрації ганцикловіру в організмі. Нирковий кліренс ганцикловіру може пригнічуватися внаслідок дії двох механізмів: нефротоксичність, спричинена лікарськими засобами, такими як цидофовір і фоскарнет, і повне пригнічення активної канальцевої секреції в нирках, наприклад, іншим нуклеозидним аналогом.

Тому зазначені лікарські засоби не слід призначати одночасно з ганцикловіром. Їх комбіноване застосування можливе тоді, коли, на думку лікаря, очікувана користь від лікування перевищує цей дуже істотний ризик.

Особливості застосування. 

До початку лікування ганцикловіром пацієнтів слід попередити про можливий ризик для плода.

У дослідженнях на тваринах ганцикловір виявляв мутагенну, тератогенну, асперматогенну та канцерогенну дію, а також пригнічував фертильність у жінок. Ганцикловір має потенційну тератогенну та канцерогенну дію, та може викликати вроджені вади розвитку і злоякісні новоутворення. Ганцикловір може тимчасово чи стійко пригнічувати сперматогенез. Під час лікування ганцикловіром необхідно рекомендувати жінкам репродуктивного віку використовувати надійні методи контрацепції. Чоловікам рекомендується використовувати бар’єрний метод контрацепції під час лікування та не менше ніж 90 днів після його завершення, якщо тільки не доведено, що жінка-партнер не має ризику завагітнити.

Застосування ганцикловіру дітям та підліткам потребує винятково ретельного розгляду через можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу на репродуктивну функцію. Переваги лікування повинні переважати ризики.

У хворих, які отримували лікування ганцикловіром, спостерігалися випадки тяжкої лейкопенії, нейтропенії, анемії, тромбоцитопенії, панцитопенії, мієлосупресії та апластичної анемії. Ганцикловір не слід призначати, якщо абсолютне число нейтрофілів менше 500 клітин в 1 мкл, або число тромбоцитів менше 25000 клітин в 1 мкл чи рівень гемоглобіну менше 8 г/дл.

Ганцикловір слід застосовувати з обережністю пацієнтам з існуючою гематологічною цитопенією або гематологічною цитопенією в анамензі, пов’язаною із застосуванням лікарських засобів, а також пацієнтам, які одержують радіотерапію.

У ході лікування рекомендується моніторувати розгорнуту формулу крові, включаючи число тромбоцитів. Посилений гематологічний моніторинг може бути необхідним для пацієнтів з порушенням функції нирок. Пацієнтам, у яких розвивається тяжка лейкопенія, нейтропенія, анемія та/або тромбоцитопенія рекомендується лікування гематопоетичними факторами росту та/або переривання лікування.

При порушенні функції нирок рекомендується проводити корекцію дози препарату  залежно від кліренсу креатиніну.

У хворих, які отримують іміпенем/циластатин і ганцикловір, описаний розвиток судом, тому ганцикловір не слід призначати одночасно з іміпенемом/циластатином, якщо лише потенційні переваги терапії не перевищують можливого ризику.

Одночасний прийом ганцикловіру та диданозину або препаратів, які чинять мієлосупресивну (наприклад зидовудин) чи нефротоксичну дію, слід ретельно контролювати, оскільки одночасне застосування може призвести до розвитку адитивної токсичності.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Немає даних щодо застосування ганцикловіру вагітним. Ганцикловір швидко проникає через плацентарний бар’єр. На основі фармакологічного механізму дії та репродуктивної токсичності, що спостерігалася у дослідженнях на тваринах, існує теоретичний ризик тератогенності у людини. Тому ганцикловір не слід застосовувати вагітним жінкам через високу ймовірність негативного впливу на розвиток плода.

Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати використовувати ефективні методи контрацепції протягом лікування. Пацієнтам-чоловікам слід рекомендувати використовувати бар’єрні методи контрацепції протягом та щонайменше 90 днів після лікування, якщо тільки не доведено, що жінка-партнер не має ризику завагітнити.

Невідомо, чи проникає ганцикловір у грудне молоко, однак не можна виключити, що ганцикловір може проникати у грудне молоко та викликати серйозні небажані реакції у дитини. Тому годування груддю слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень на здатність впливати на керування автотранспортом або працювати з механізмами не проводилися. У пацієнтів, які отримують ганцикловір, можуть спостерігатися судоми, седація, запаморочення, атаксія та/або сплутаність свідомості. Ці ефекти можуть впливати на роботу, що вимагає пильності, включаючи здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Розчин, отриманий шляхом розведення стерильного порошку, призначений тільки для внутрішньовенного введення, переважно з використанням пластикової канюлі та у вену з адекватним потоком крові. Не слід застосовувати швидкі або болюсні внутрішньовенні ін’єкції! Токсичність ганцикловіру може зростати внаслідок надмірних рівнів у плазмі крові. Внутрішньом’язові та підшкірні ін’єкції препарату можуть призвести до тяжкого подразнення тканин у зв’язку з високим рН (9-11) розчину Ганцикловіру-Фармекс.

Не можна перевищувати рекомендовані дози, частоту або швидкість інфузії.

Дорослі

Лікування ЦМВ-інфекції

Початкове (індукційне) лікування: інфузія 5мг/кг із постійною швидкістю протягом 1 години 2 рази на добу (кожні 12 годин (10 мг/кг/добу) протягом 14-21 дня.

Довготривале (підтримуюче) лікування: у хворих, у яких не відновилася імунна система, і у зв’язку з чим зберігається ризик рецидиву ЦМВ-ретиніту, можна застосувати підтримуюче лікування – по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії одноразово щоденно протягом         7 днів або по 6 мг/кг одноразово щоденно протягом 5 днів на тиждень.

Лікування прогресуючого захворювання: пацієнти, хворі на СНІД, можуть вимагати довготривалого лікування, але навіть при постійній підтримуючій терапії можливе прогресування ретиніту. Будь-якому пацієнту з прогресуванням ретиніту, незалежно від того, знаходиться він на підтримуючій терапії або після відміни ганцикловіру, лікування можна поновити із застосуванням режиму індукційної терапії.

Профілактика захворювання ЦМВ

Індукційний режим: по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії кожні 12 годин                           (10 мг/кг/добу) протягом 7-14 днів.

Підтримуючий режим: по 5 мг/кг шляхом внутрішньовенної інфузії одноразово щоденно протягом 7 днів або по 6 мг/кг одноразово щоденно протягом 5 днів на тиждень.

Особливі рекомендації з дозування

Пацієнти з порушенням функції нирок

Хворим із нирковою недостатністю дози необхідно коригувати (таблиця 1).

Оскільки хворим із нирковою недостатністю дозу ганцикловіру необхідно коригувати, слід

ретельно моніторувати концентрацію креатиніну у сироватці крові чи кліренс креатиніну.

Кліренс креатиніну можна розраховувати за креатиніном сироватки крові за такою формулою:

                              (140 – вік [років] х маса тіла [кг])

Для чоловіків =   72 × 0,011 х креатинін сироватки крові

                                                [мкмоль/л]

Для жінок = 0,85 × показник для чоловіків.

Таблиця 1

Корекція дози Ганцикловіру-Фармекс для хворих із нирковою недостатністю

Хворі з тяжкою лейкопенією, вираженою нейтропенією, анемією, тромбоцитопенією та панцитопенією. Якщо протягом лікування ганцикловіром спостерігається значне виснаження кількості клітин крові, слід розглянути можливість лікування гематопоетичними факторами росту та/або переривання лікування

Хворі літнього віку. Ефективність та переносимість ганцикловіру не вивчались. Оскільки в осіб літнього віку функція нирок нерідко знижена, ганцикловір необхідно їм призначати строго з урахуванням функції нирок.

Діти: існує обмежений досвід лікування дітей віком до 18 років (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»). Повідомлені побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих. Однак застосування ганцикловіру дітям вимагає надзвичайної обережності внаслідок можливої тривалої канцерогенної дії та репродуктивної токсичності. Перевага від лікування повинна переважати ризики. Ганцикловір не показаний для лікування вродженої та неонатальної ЦМВ-інфекції.

Зниження дози

Слід розглянути зниження загальної добової дози для зменшення тяжкості нейтропенії або інших видів цитопенії. Кількість клітин крові зазвичай нормалізується між 3 та 7 днями після відміни лікарського засобу або зниження дози. У випадку очевидного відновлення кісткового мозку можливе поступове збільшення дози з ретельним моніторингом кількості лейкоцитів.

Метод приготування розчину Ганцикловіру-Фармекс

1. Ліофілізований порошок ганцикловіру розчиняють, додаючи у флакон 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Не можна використовувати бактеріостатичну воду для ін’єкцій, що містить парагідроксибензоати, оскільки вони несумісні зі стерильним порошком ганцикловіру і можуть спричиняти випадання осаду.

При розчиненні вмісту флакона слід дотримуватися обережності. Цю операцію рекомендується здійснювати у поліетиленових рукавичках і захисних окулярах, щоб уникнути контакту з вмістом флакона у разі його пошкодження. При потраплянні розчину на шкіру або слизові оболонки їх варто ретельно промити водою з милом. Очі слід промивати чистою водою не менше 15 хвилин.

2. Для розчинення препарату флакон потрібно струсити.

Розчин слід оглянути для виявлення механічних домішок.

Розчин у флаконі може зберігатися не більше 12 годин при температурі не вище 25°С  (зберігати у холодильнику не можна).

Приготування і застосування інфузійного розчину. Із флакона (концентрація ганцикловіру   50 мг/мл) відбирається потрібний об’єм, розрахований виходячи з маси тіла хворого, і додається до відповідної інфузійної рідини. Не рекомендується застосовувати інфузійні розчини з концентрацією вище 10 мг/мл. З ганцикловіром сумісні такі інфузійні рідини:      0,9 % розчин натрію хлориду; 5 % розчин декстрози у воді; розчин Рінгера (хлорид натрію, хлорид калію і хлорид кальцію у воді для ін’єкцій); розчин Рінгера лактатний (хлорид кальцію, хлорид калію, хлорид і лактат натрію у воді для ін’єкцій).

Оскільки потрібно застосовувати розчини, які не є бактеріостатичними, всі інфузійні розчини, які містять ганцикловір, необхідно використати не пізніше ніж через 24 години з моменту розведення, щоб зменшити небезпеку бактеріального зараження.

Інфузійний розчин може зберігатися не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С. Не рекомендується інфузійний розчин заморожувати.

Шлях введення. Увага! Внутрішньом’язова або підшкірна ін’єкція може викликати сильне подразнення тканин внаслідок високого рН розчину ганцикловіру. Слід уникати швидкої або болюсної внутрішньовенної ін’єкції, оскільки надлишкові концентрації ганцикловіру у плазмі крові можуть посилити його токсичність.

Діти.

Безпека та ефективність застосування ганцикловіру дітям віком до 18 років, у тому числі при вродженій та неонатальній цитомегаловірусній інфекції не встановлена. Проте застосування ганцикловіру дітям потребує винятково ретельного розгляду через можливість віддаленої канцерогенності і токсичного впливу на репродуктивну функцію. Призначати препарат дітям можливо лише після ретельного обстеження і лише у тому випадку, коли, на думку лікаря, можлива користь від лікування перевищує цей дуже істотний ризик.

Передозування.

Досвід передозування при внутрішньовенному застосуванні ганцикловіру

Про передозування повідомлялось під час клінічних досліджень та під час післяреєстраційного застосування ганцикловіру. У деяких випадках про побічні реакції не повідомлялося. Більшість пацієнтів зазнали одну або більше з наступних побічних реакцій.

Гематологічна токсичність: панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, аплазія кісткового мозку.

Гепатотоксичність: гепатит, порушення функції печінки.

Ниркова токсичність: посилення гематурії у хворих з існуючими порушеннями функції нирок, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня креатиніну.

Шлунково-кишкова токсичність: абдомінальний біль, діарея, блювання.

Нейротоксичність: генералізований тремор, судоми.

Одному дорослому хворому було введено надлишковий об’єм розчину ганцикловіру для внутрішньовенного введення шляхом ін’єкції у склисте тіло, після чого розвинулася тимчасова втрата зору та обтурація центральної артерії сітківки, вторинна у зв’язку з підвищенням внутрішньоочного тиску, спричиненого введеним об’ємом рідини.

Для швидкого зниження рівня ганцикловіру у плазмі крові пацієнтів, яким введено надлишкову кількість ганцикловіру, можна застосовувати гемодіаліз та гідратацію.

Досвід передозування валганцикловіром

В одного дорослого пацієнта розвинулася летальна депресія кісткового мозку (аплазія кісткового мозку) після декількох днів дозування, щонайменше у 10 разів перевищувало рекомендований рівень для пацієнтів з порушенням функції нирок (знижений кліренс креатиніну).

Побічні реакції.

У пацієнтів, яких лікували ганцикловіром, найчастішими побічними ефектами були нейтропенія, анемія та тромбоцитопенія.

Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні ганцикловіру внутрішньовенно, ганцикловіру та валганцикловіру перорально, представлені нижче. Валганцикловір – це проліки ганцикловіру, тому побічні реакції, пов’язані із застосуванням валганцикловіру, можна очікувати при застосуванні ганцикловіру.

Інфекції  та інвазії: сепсис (бактеріємія, вірусемія), запалення підшкірної клітковини (целюліт), інфекція сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини.

З боку  системи крові та лімфатичної системи: нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія, пригнічення кісткового мозку, агранулоцитоз, гранулоцитопенія.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції.

З боку обміну речовин, метаболізму: зниження апетиту, анорексія.

З боку нервової системи: депресія, тривога, сплутаність свідомості, порушення мислення, головний біль, безсоння, дисгевзія (порушення смакових відчуттів), гіпестезія, парестезія, периферична нейропатія, судоми, запаморочення (за виключенням вертіго), збудження, психотичні розлади, тремор.

З боку органів зору: набряк рогівки, відшарування сітківки, плаваючі помутніння склистого тіла, біль в очах, порушення зору, кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату: біль у вухах, глухота.

З боку серцево-судинної системи: аритмія.

Судинні розлади: гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

З боку травного тракту: діарея, нудота, блювання, абдомінальний біль, абдомінальний біль у верхній частині живота, запор, метеоризм, дисфагія, диспепсія, відчуття переповнення живота,  виразки слизової оболонки ротової порожнини, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення рівня лужної фосфатази у крові та АСТ, порушення функції печінки,  підвищення рівня АЛТ.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: дерматит, підвищене потовиділення вночі, свербіж, кропив’янка, алопеція, сухість шкіри.

З боку кістково-м’язової системи: біль у м’язах, біль у суглобах, біль у спині, судоми у м’язах.

З боку сечовидільної системи: зниження ниркового кліренсу креатиніну, порушення функції нирок, гематурія; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи: чоловіче безпліддя.

Загальні розлади: слабкість, гарячка, озноб, біль у грудній клітці, нездужання, астенія, реакції у місці ін’єкції.

Дослідження: зменшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну у крові.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Ганцикловір не можна змішувати з іншими препаратами, що вводяться внутрішньовенно. Ганцикловір випадає в осад у розчинах, які містять парабен.

Упаковка.

По 500 мг у флаконі, по 1 флакону в контурній чарунковій упаковці, по 1 контурній чарунковій упаковці в пачці з картону. 

Категорія відпуску. За рецептом.           

Виробник.

ТОВ«ФАРМЕКС ГРУП».

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100.

Про всі випадки побічних реакцій необхідно інформувати виробника:

ТОВ «Фармекс Груп», Україна, 08300, Київська обл., м. Бориспіль, вул. Шевченка, 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18, або через форму на сайті: http://www.pharmex.com.ua/ farmakonadzor

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ГАНЦИКЛОВИР-ФАРМЕКС

(GANCICLOVIR-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: ганцикловир;

1 флакон содержит ганцикловира 500 мг (в виде ганцикловира натриевой соли).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная пористая масса или порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Нуклеозиды и нуклеотиды, за исключением ингибиторов обратной транскриптазы. Ганцикловир.

Код АТХ J05A B06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ганцикловир – синтетический нуклеозидный аналог гуанина, который подавляет репликацию вирусов герпеса как in vitro, так и in vivo. К ганцикловиру чувствительны такие вирусы человека как цитомегаловирус (ЦМВ), вирусы простого герпеса типов 1 и 2 (HSV-1 и HSV-2), вирус герпеса человека типа 6, 7 и 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), вирус Эпштейна-Барра, вирус ветряной оспы (Varicella zoster), вирус гепатита В. Клинические исследования ограничивались оценкой эффективности препарата для больных цитомегаловирусной инфекцией.

В клетке ганцикловир фосфорилируется клеточной деоксигуанозинкиназой к ганцикловиру монофосфату. Дальнейшее фосфорилирования осуществляется с помощью нескольких клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который далее подлежит медленному внутриклеточному метаболизму. Показано, что этот метаболизм происходит в клетках, инфицированных цитомегаловирусом человека и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости период внутриклеточного полувыведения составляет соответственно 18 и 6-24 часа. Поскольку фосфорилирования ганцикловира в большей степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Вирусостатическое действие ганцикловира обусловлено подавлением синтеза вирусной ДНК путем: конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием ДНК-полимеразы; включением трифосфата ганцикловира в вирусную ДНК, что приводит к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченного ее удлинения. Типичная противовирусная IC₅₀ в отношении цитомегаловируса, определенная in vitro, находится в диапазоне от 0,08 мкМ (0,02 мкг/мл) до 14 мкМ (3,5 мкг/мл).

Вирусная резистентность

Возможность развития вирусной резистентности следует рассматривать у пациентов, которые повторно демонстрируют плохой клинический ответ или у которых сохраняется устойчивое выделение вирусов в течение терапии.

Устойчивость цитомегаловируса к ганцикловиру может развиться после длительного лечения или профилактики ганцикловиром при выборочной мутации гена вирусной киназы (UL97), отвечающий за монофосфорилирование ганцикловира, и/или, менее часто, гена вирусной полимеразы (UL54). Вирусы, содержащие мутации в гене UL97, резистентные только к ганцикловиру, тогда как вирусы с мутацией в UL54 могут демонстрировать перекрестную устойчивость к другим противовирусным средствам, действие которых направлено на вирусную полимеразу, и наоборот.

Современное определение резистентности ЦМВ к ганцикловиру, основывается на определении антивирусной активности in vitro: медиана угнетающей концентрации (IC₅₀) ≥ 12,0 мкМ, значение> 6,0 мкМ и <12,0 мкМ считаются такими, что свидетельствуют о переходной резистентности. Согласно этим определениям до 4 % нелеченных пациентов имеют изоляты ЦМВ со значениями IC₅₀, соответствующие резистентности или переходной резистентности.

В проспективном исследовании 76 предварительно нелеченных больных СПИДом с тяжелой иммуносупрессией и ЦМВ-ретинитом, которые начали терапию ганцикловиром (в/в индукция/в/в поддерживающее лечение или в/в индукция/пероральное поддерживающее лечение), количество пациентов – носителей резистентных вирусов ( IC₅₀ > 6,0 мкМ) – росла во время лечения, а именно 3,7 %, 5,4 %, 11,4 % и 27,5 % в начале лечения, через 3, 6 и 12 месяцев соответственно. Аналогично в другом исследовании больных СПИДом с ЦМВ-ретинитом, которых лечили ≥ 3 месяцев ганцикловиром внутривенно, 7,8 % пациентов были носителями вирусов с IC₅₀ > 12,0 мкМ. Объединенные данные 4 клинических исследований лечения ЦМВ-ретинита продемонстрировали резистентность (IC₅₀ > 6,0 мкМ) в 3,2 % (медиана экспозиции 75 дней) при внутривенном применении ганцикловира и 6,5 % (медиана экспозиции 165 дней) при пероральном применении ганцикловира.

Фармакокинетика.

Всасывания

После инфузии ганцикловира в дозе 5 мг/кг в течение 1 часа ВИЧ- и ЦМВ-инфицированным пациентам или взрослым больным СПИДом суммарная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0-24) колеблется от 21,4±3,1 до 26±6,06 мкг×час/мл. Максимальная концентрация в плазме крови (С_max) находилась в диапазоне от 8,27±1,02 до 9,03±1,42 мкг/мл.

Распределение

Объем распределения ганцикловира после внутривенного введения коррелирует с массой тела и при достижении равновесной концентрации составляет от 0,536±0,078 (n=15) до 0,870±0,116 (n=16) л/кг. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости через 0,25-5,67 часа после внутривенного введения ганцикловира в дозе 2,5 мг/кг каждые 8 или 12 часов составляет 24-67 % концентрации в плазме крови и составляет 0,5-0,68 мкг/мл. Связь с белками плазмы крови при концентрациях ганцикловира 0,5 и 51 мкг/мл – 1-2 %.

После внутривенного введения ганцикловира внутриглазные концентрации ганцикловира составляют от 40 до 200 % от тех, что одновременно измерены в плазме крови. Средние внутриглазные концентрации после индукционного и поддерживающего дозирования ганцикловира внутривенно составляли 1,15 и 1,0 мкг/мл соответственно. Период полувыведения ганцикловира из глаза значительно больше чем из плазмы крови и оценивается в пределах от 13,3 до 18,8 часов.

Метаболизм и выведение

После внутривенного введения в дозах от 1,6 до 5 мг/кг кинетика ганцикловира носит линейный характер. Основной путь выведения – почечная экскреция неизмененного препарата путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. У больных с нормальной функцией почек 89,6±5 % от внутривенно введенной дозы ганцикловира обнаруживается в моче в неизмененном виде. У лиц с нормальной функцией почек системный клиренс находится в диапазоне от 2,64±0,38 до 4,52±2,79 мл/мин/кг, а почечный клиренс – от 2,57±0,69 до 3,48±0,68 мл/мин/кг, что соответствует 90-101 % введенного ганцикловира. Период полувыведения у лиц без почечной недостаточности колеблется от 2,73±1,29 до 3,98±1,78 часа.

Фармакокинетика в особых группах больных

Заболевания почек

Нарушение функции почек приводит к изменениям кинетики ганцикловира, как показано в таблице ниже.

Пациенты на гемодиализе

Гемодиализ снижает концентрацию ганцикловира в плазме крови после внутривенного и перорального введения примерно на 50 %.

При применении прерывистой схемы гемодиализа показатели клиренса ганцикловира составляют от 42 до 92 мл/мин, период полувыведения препарата во время диализа – 3,3-4,5 часа. При непрерывном диализе клиренс ганцикловира был меньше (4-29,6 мл/мин), но в период до следующего приема препарата из организма удаляется больший процент принятой дозы. При прерывистом гемодиализе фракция ганцикловира, удаленного за один сеанс гемодиализа, составляет от 50 до 63 %.

Дети

Фармакокинетика ганцикловира была также исследована у 10 детей в возрасте от 9 месяцев до 12 лет. Фармакокинетические характеристики ганцикловира после однократного и многократного (с интервалом 12 часов) внутривенного введения препарата в дозе 5 мг/кг были одинаковыми. После однократного применения дозы 5 мг/кг экспозиция, измеренная как AUC∞ составила 19,4±7,1 6 мкг х ч/мл, объем распределения в равновесном состоянии составлял 0,68±0,20 л/кг, С_max – 7,59±3,21 мкг/мл, системный клиренс – 4,66±1,72 мл/мин/кг, а t_1/2 – 2,49±0,57 часов. Этот диапазон фармакокинетических показателей у детей при внутривенном введении ганцикловира сравним с характерным для взрослых.

Больные пожилого возраста

Исследование с участием лиц старше 65 лет не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции, угрожающей жизни или зрения, у лиц с иммунодефицитом (синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), ятрогенная иммуносупрессия, связанная с трансплантацией органов или химиотерапией опухолей).

Профилактика цитомегаловирусной инфекции у больных, получающих иммуносупрессивную терапию после трансплантации органов.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к ганцикловиру, валганцикловиру или к другому компоненту препарата.

В связи со сходством химической структуры ганцикловира, ацикловира и валацикловира между этими препаратами возможные реакции перекрестной чувствительности. Поэтому ганцикловир противопоказан для применения при повышенной чувствительности к ацикловиру или валацикловиру.

Абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл.

Период беременности и кормления грудью, а также мужчинам, которые планируют отцовство.

Особые меры безопасности.

Предостережение при приготовлении раствора ганцикловира

Поскольку ганцикловир считается потенциально тератогенным и канцерогенным для человека, обращаться с препаратом следует с осторожностью.

Следует избегать ингаляции или прямого контакта с порошком, который содержится во флаконах, или прямого контакта восстановленного раствора с кожей или слизистыми оболочками. Раствор ганцикловира щелочной (рН примерно 11). Эту операцию рекомендуется проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках.

В связи с высоким уровнем рН (9-11) и потенциальным канцерогенным действием, раствор ганцикловира необходимо готовить с осторожностью. При приготовлении раствора ганцикловира рекомендуется применять резиновые или защитные перчатки.

При попадании ганцикловира на кожу или слизистые оболочки, это место необходимо тщательно промыть водой с мылом; глаза необходимо промывать стерильной или проточной водой, если нет стерильной.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Диданозин. Установлено, что при одновременном применении диданозина и внутривенном или пероральном введении ганцикловира концентрации диданозина в плазме крови устойчиво повышаются. При внутривенном введении ганцикловира в дозах 5-10 мг/кг в сутки AUC  диданозина  увеличивается  на  38-67 %,  а  при  пероральном применении доз 3-6 г/сутки – на 84-124 %. Клинически значимых изменений концентраций ганцикловира при этом не было. Однако с учетом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира больных необходимо тщательно наблюдать по токсичности диданозина.

Имипенем/циластатин. У больных, которые одновременно получают ганцикловир и имипенем/циластатин, наблюдались судороги. Эти препараты необходимо назначать в комбинации с ганцикловиром только тогда, когда возможные преимущества превышают риск.

Микофенолата мофетила. На основе результатов исследования однократного применения рекомендованных доз микофенолата мофетила (МФМ) перорально и ганцикловира внутривенно и с учетом известных эффектов нарушения функции почек на фармакокинетику МФМ и ганцикловира ожидается, что одновременное назначение этих препаратов, которые потенциально конкурируют при канальцевой секреции, может приводить к повышению концентрации ганцикловира и МФКГ (фенольного глюкуронида микофенольной кислоты). Существенного изменения фармакокинетики микофенольной кислоты (МФК) не ожидается, корректировать дозу микофенолата мофетила не требуется. Больным с нарушением функции почек, которые одновременно получают ганцикловир и микофенолата мофетил, необходимо следовать рекомендациям по дозировке ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Пробенецид. Применение пробенецида с пероральным ганцикловиром приводит к статистически значимому снижению почечного клиренса ганцикловира (20 %), что, в свою очередь, приводило к статистически значимому рост экспозиции (40 %). Эти изменения согласуются с механизмом взаимодействия, включая конкуренцию за почечную канальцевую секрецию. Таким образом, пациентов, принимающих пробенецид и ганцикловир, следует тщательно наблюдать на предемет токсичности ганцикловира.

Зидовудин. При применении зидовудина вместе с пероральным ганцикловиром наблюдалось незначительное (17 %), но статистически значимое повышение AUC зидовудина. Также имела место тенденция к низшим концентрациям ганцикловира при одновременном применении зидовудина, хотя это снижение было статистически незначимым. Однако поскольку и зидовудин, и ганцикловир могут вызывать нейтропению и анемию, некоторые пациенты могут не переносить одновременную терапию полными дозами.

Зальцитабин. После одновременного введения ганцикловира и зальцитабина клинически значимых фармакокинетических изменений не наблюдалось. И валганцикловир, и зальцитабин могут вызывать периферическую нейропатию, поэтому пациентов следует мониторить на предмет возникновения таких случаев.

Ставудин. При применении комбинации ставудину и перорального ганцикловира клинически значимых взаимодействий не наблюдалось.

Триметоприм. При применении комбинации триметоприма и перорального ганцикловира клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось. Однако из-за возможности усиления токсичности вследствие известного миелосупрессивного действия обоих препаратов, эти препараты следует применять одновременно только если потенциальная польза превышает риски.

Циклоспорин. Не было никаких доказательств, что введение ганцикловира влияет на фармакокинетику циклоспорина при сравнении минимальных концентраций циклоспорина. Однако, есть некоторые признаки увеличения максимальной величины сыворотки креатинина, наблюдавшееся после начала терапии ганцикловиром.

Другие антиретровирусные средства. В клинически значимых концентрациях синергический или антагонистический эффект на ингибирование ВИЧ в присутствии ганцикловира или ЦМВ в присутствии различных антиретровирусных препаратов маловероятно. Метаболические взаимодействия, например с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, маловероятно из-за того, что Р450 не участвует в метаболизме ганцикловира.

Другие возможные взаимодействия

Возможно усиление токсичности при назначении ганцикловира одновременно или непосредственно до или после с другими препаратами, которые подавляют репликацию популяций клеток, которые быстро делятся, таких как клетки костного мозга, яичек и зародышевых слоев кожи и слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (такими как дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, комбинации триметоприм/сульфамидные препараты, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина). Поэтому эти препараты необходимо назначать одновременно с ганцикловиром только тогда, когда потенциальные преимущества превышают возможный риск.

Поскольку ганцикловир выделяется из организма почками, возможно увеличение токсичности при одновременном применении ганцикловира и лекарственных средств, которые могут уменьшать почечный клиренс ганцикловира и в результате приводить к повышению концентрации ганцикловира в организме. Почечный клиренс ганцикловира может подавляться в результате действия двух механизмов: нефротоксичность, вызванная лекарственными средствами, такими как цидофовир и фоскарнет, и полное подавление активной канальцевой секреции в почках, например, другим нуклеозидным аналогом.

Поэтому указанные лекарственные средства не следует назначать одновременно с ганцикловиром. Их комбинированное применение возможно тогда, когда, по мнению врача, ожидаемая польза от лечения превышает этот очень существенный риск.

Особенности применения.

До начала лечения ганцикловиром пациентов следует предупредить о возможном риске для плода.

В исследованиях на животных ганцикловир проявлял мутагенное, тератогенное, асперматогенное и канцерогенное действие, а также подавлял фертильность у женщин. Ганцикловир имеет потенциальное тератогенное и канцерогенное действие и может вызвать врожденные пороки развития и злокачественные новообразования. Ганцикловир может временно или устойчиво подавлять сперматогенез. Во время лечения ганцикловиром необходимо рекомендовать женщинам репродуктивного возраста использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его завершения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска забеременеть.

Применение ганцикловира детям и подросткам требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию. Преимущества лечения должны преобладать риски.

У больных, получивших лечение ганцикловиром, наблюдаются случаи тяжелой лейкопении, нейтропении, анемии, тромбоцитопении, панцитопении, миелосупрессии и апластической анемии. Ганцикловир не следует назначать, если абсолютное число нейтрофилов менее 500 клеток в 1 мкл, или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл или уровень гемоглобина менее 8 г/дл.

Ганцикловир следует применять с осторожностью пациентам с существующей гематологической цитопенией или гематологической цитопенией в анамнезе, связанной с применением лекарственных средств, а также пациентам, которые получают радиотерапию.

В ходе лечения рекомендуется мониторировать развернутую формулу крови, включая число тромбоцитов. Усиленный гематологический мониторинг может потребоваться для пациентов с нарушением функции почек. Пациентам, у которых развивается тяжелая лейкопения, нейтропения, анемия и/или тромбоцитопения рекомендуется лечение гематопоэтическими факторами роста и/или прерывания лечения.

При нарушении функции почек рекомендуется проводить коррекцию дозы препарата в зависимости от клиренса креатинина.

У больных, получающих имипенем/циластатин и ганцикловир, описано развитие судорог, поэтому ганцикловир не следует назначать одновременно с имипенемом/циластатином, если только потенциальные преимущества терапии не превышают возможного риска.

Одновременный прием ганцикловира и диданозина или препаратов, которые оказывают миелосупрессивное (например зидовудин) или нефротоксическое действие, следует тщательно контролировать, поскольку одновременное применение может привести к развитию аддитивной токсичности.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет данных относительно применения ганцикловира беременным. Ганцикловир быстро проникает через плацентарный барьер. На основе фармакологического механизма действия и репродуктивной токсичности, которая наблюдалась в исследованиях на животных, существует теоретический риск тератогенности у человека. Поэтому ганцикловир не следует применять беременным женщинам из-за высокой вероятности негативного влияния на развитие плода.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения. Пациентам-мужчинам следует рекомендовать использовать барьерные методы контрацепции в течение и по меньшей мере 90 дней после лечения, если только не доказано, что женщина-партнер не имеет риска забеременеть.

Неизвестно, проникает ганцикловир ли в грудное молоко, однако нельзя исключить, что ганцикловир может проникать в грудное молоко и вызвать серьезные нежелательные реакции у ребенка. Поэтому кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований на способность влиять на управление автотранспортом или работать с механизмами не проводились. У пациентов, которые получают ганцикловир, могут наблюдаться судороги, седация, головокружение, атаксия и/или спутанность сознания. Эти эффекты могут влиять на работу, требующую внимательности, включая способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Раствор, полученный путем разведения стерильного порошка, предназначенный только для внутривенного введения, преимущественно с использованием пластиковой канюли и в вену с адекватным потоком крови. Не следует применять быстрые или болюсные внутривенные инъекции! Токсичность ганцикловира может расти вследствие чрезмерных уровней в плазме крови. Внутримышечные и подкожные инъекции препарата могут привести к тяжелому раздражению тканей в связи с высоким рН (9-11) раствора Ганцикловира-Фармекс.

Нельзя превышать рекомендуемые дозы, частоту или скорость инфузии.

Взрослые

Лечение ЦМВ-инфекции

Начальное (индукционное) лечение: инфузии 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 часа 2 раза в сутки (каждые 12 часов (10 мг/кг/сут) в течение 14-21 дня.

Длительное (поддерживающее) лечение: у больных, у которых не восстановилась иммунная система, и в связи с чем сохраняется риск рецидива ЦМВ-ретинита, можно применять поддерживающее лечение – по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии однократно ежедневно на протяжении 7 дней или по 6 мг/кг однократно ежедневно на протяжении 5 дней в неделю.

Лечение прогрессирующего заболевания: пациенты, больные СПИДом, могут нуждаться в длительном лечении, но даже при постоянной поддерживающей терапии возможно прогрессирование ретинита. Любому пациенту с прогрессированием ретинита, независимо от того, находится он на поддерживающей терапии или после отмены ганцикловира, лечение можно возобновить с применением режима индукционной терапии.

Профилактика заболевания ЦМВ

Индукционный режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии каждые 12 часов (10 мг/кг/сутки) в течение 7-14 дней.

Поддерживающий режим: по 5 мг/кг путем внутривенной инфузии однократно ежедневно в течение 7 дней или по 6 мг/кг однократно ежедневно в течение 5 дней в неделю.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты с нарушением функции почек

Больным с почечной недостаточностью дозы необходимо корректировать (таблица 1).

Поскольку больным с почечной недостаточностью дозу ганцикловира необходимо корректировать, следует тщательно мониторить концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина.

Клиренс креатинина можно рассчитывать по креатинину сыворотки крови по такой формуле:

                              (140 – возраст [лет] х масса тела [кг])

Для мужчин =   72 × 0,011 х креатинин сыворотки крови

                                                [мкмоль/л]

Для женщин = 0,85 × показатель для мужчин.

Таблица 1

Коррекция дозы Ганцикловира-Фармекс для больных с почечной недостаточностью

Больные с тяжелой лейкопенией, выраженной нейтропенией, анемией,  тромбоцитопенией и панцитопенией. Если во время лечения ганцикловиром наблюдается значительное истощение количества клеток крови, следует рассмотреть возможность лечения гематопоэтическими факторами роста и/или прерывание лечения.

Больные пожилого возраста. Эффективность и переносимость ганцикловира не изучались. Поскольку у лиц пожилого возраста функция почек нередко снижена, ганцикловир необходимо им назначать строго с учетом функции почек.

Дети: существует ограниченный опыт лечения детей в возрасте до 18 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Сообщенные побочные реакции были подобны тем, которые наблюдались у взрослых. Однако применение ганцикловира детям требует чрезвычайной осторожности в результате возможного длительного канцерогенного действия и репродуктивной токсичности. Преимущество от лечения должно преобладать риски. Ганцикловир не показан для лечения врожденной и неонатальной ЦМВ-инфекции.

Снижение дозы

Следует рассмотреть снижение общей суточной дозы для уменьшения тяжести нейтропении или других видов цитопении. Количество клеток крови обычно нормализуется между 3 и 7 днями после отмены препарата или снижения дозы. В случае очевидного восстановления костного мозга возможно постепенное увеличение дозы с тщательным мониторингом количества лейкоцитов.

Метод приготовления раствора Ганцикловира-Фармекс

1.                  Лиофилизированный порошок ганцикловира растворяют, добавляя во флакон 10 мл стерильной воды для инъекций. Нельзя использовать бактериостатическую воду для инъекций, содержащую парагидроксибензоаты, поскольку они несовместимы со стерильным порошком ганцикловира и могут вызвать выпадение осадка.

При растворении содержимого флакона следует соблюдать осторожность. Эту операцию рекомендуется проводить в полиэтиленовых перчатках и защитных очках, чтобы избежать контакта с содержанием флакона в случае его повреждения. При попадании раствора на кожу или слизистые оболочки их следует тщательно промыть водой с мылом. Глаза следует промывать чистой водой не менее 15 минут.

2. Для растворения препарата флакон нужно встряхнуть.

Раствор следует осмотреть для выявления механических примесей.

Раствор во флаконе может храниться не более 12 часов при температуре не выше 25 °С (хранить в холодильнике нельзя).

Приготовление и применение инфузионных растворов. Из флакона (концентрация ганцикловира 50 мг/мл) отбирается нужный объем, рассчитанный исходя из массы тела больного, и прилагается к соответствующей инфузионной жидкости. Не рекомендуется применять инфузионные растворы с концентрацией выше 10 мг/мл. С ганцикловиром совместимы такие инфузионные жидкости: 0,9 % раствор натрия хлорида, 5 % раствор декстрозы в воде, раствор Рингера (хлорид натрия, хлорид калия и хлорид кальция в воде для инъекций), раствор Рингера лактатный (хлорид кальция, хлорид калия, хлорид и лактат натрия в воде для инъекций).

Поскольку нужно применять растворы, которые не являются бактериостатическими, все инфузионные растворы, содержащие ганцикловир, необходимо использовать не позднее чем через 24 часа с момента разведения, чтобы уменьшить опасность бактериального заражения.

Инфузионный раствор может храниться не более 24 часов при температуре от 2 до 8 °С. Не рекомендуется инфузионный раствор замораживать.

Путь введения. Внимание! Внутримышечная или подкожная инъекция может вызвать сильное раздражение тканей вследствие высокого рН раствора ганцикловира. Следует избегать быстрой или болюсной внутривенной инъекции, поскольку избыточные концентрации ганцикловира в плазме крови могут усилить его токсичность.

Дети.

Безопасность и эффективность применения ганцикловира детям в возрасте до 18 лет, в том числе при врожденной и неонатальной цитомегаловирусной инфекции не установлена. Однако применение ганцикловира детям требует исключительно тщательного рассмотрения из-за возможности удаленной канцерогенности и токсического влияния на репродуктивную функцию. Назначать детям возможно только после тщательного обследования и только в том случае, когда, по мнению врача, ожидаемая польза от лечения превышает этот очень существенный риск.

Передозировка.

Опыт передозировки при внутривенном применении ганцикловира

О передозировке сообщалось в ходе клинических исследований и в послерегистрационном применения ганцикловира. В некоторых случаях о побочных реакциях не сообщалось. Большинство пациентов получили одну или более из следующих побочных реакций.

Гематологическая токсичность: панцитопения, угнетение костного мозга, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, аплазия костного мозга.

Гепатотоксичность: гепатит, нарушение функции печени.

Почечная токсичность: усиление гематурии у больных с существующими нарушениями функции почек, острая почечная недостаточность, повышение уровня креатинина.

Желудочно-кишечная токсичность: абдоминальная боль, диарея, рвота.

Нейротоксичность: генерализованный тремор, судороги.

Одному взрослому больному было введено избыточный объем раствора ганцикловира для внутривенного введения путем инъекции в стекловидное тело, после чего развилась временная потеря зрения и обтурация центральной артерии сетчатки, вторичная в связи с повышением внутриглазного давления, вызванного введенным объемом жидкости.

Для быстрого снижения уровня ганцикловира в плазме крови пациентов, которым введено избыточное количество ганцикловира, можно применять гемодиализ и гидратацию.

Опыт передозировки валганцикловиром

У одного взрослого пациента развилась летальная депрессия костного мозга (аплазия костного мозга) после нескольких дней дозирования, по меньшей мере в 10 раз превышало рекомендуемый уровень для пациентов с нарушением функции почек (сниженный клиренс креатинина).

Побочные реакции.

У пациентов, которых лечили ганцикловиром, самими частыми побочными эффектами были нейтропения, анемия и тромбоцитопения.

Побочные реакции, о которых сообщалось при применении ганцикловира внутривенно, ганцикловира и валганцикловира перорально, представлены ниже. Валганцикловир – это пролекарство ганцикловира, поэтому побочные реакции, связанные с применением валганцикловира, можно ожидать при применении ганцикловира.

Инфекции и инвазии: сепсис (бактериемия, вирусемия), воспаление подкожной клетчатки (целлюлит), инфекция мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, панцитопения, угнетение костного мозга, агранулоцитоз, гранулоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: снижение аппетита, анорексия.

Со стороны нервной системы: депрессия, тревога, спутанность сознания, нарушение мышления, головная боль, бессонница, дисгевзия (нарушение вкусовых ощущений), гипестезия, парестезии, периферическая нейропатия, судороги, головокружение (исключая вертиго), возбуждение, психотические расстройства, тремор.

Со стороны органов зрения: отек роговицы, отслойка сетчатки, плавающие помутнения стекловидного тела, боль в глазах, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: боль в ушах, глухота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: аритмия.

Сосудистые расстройства: гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны пищеварительного тракта: диарея, тошнота, рвота, абдоминальная боль, абдоминальная боль в верхней части живота, запор, метеоризм, дисфагия, диспепсия, чувство переполнения живота, язвы слизистой оболочки ротовой полости, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня щелочной фосфатазы в крови и АСТ, нарушение функции печени, повышение уровня АЛТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: дерматит, повышенное потоотделение ночью, зуд, крапивница, алопеция, сухость кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: боль в мышцах, боль в суставах, боль в спине, судороги в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: снижение почечного клиренса креатинина, нарушение функции почек, гематурия почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы: мужское бесплодие.

Общие нарушения: слабость, лихорадка, озноб, боль в грудной клетке, недомогание, астения, реакции в месте инъекции.

Исследование: уменьшение массы тела, повышение уровня креатинина в крови.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Ганцикловир нельзя смешивать с другими препаратами, что вводятся внутривенно. Ганцикловир випадает в осадок в растворах, которые содержат парабен.

Упаковка.

По 500 мг во флаконе, по 1 флакону в контурной ячейковой упаковке, по 1 контурной ячейковой упаковке в пачке из картона.

Категория отпуска. По рецепту. 

Производитель.

ООО«ФАРМЕКС ГРУП».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО «Фармекс Груп», Украина, 08300, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, 100, тел .:      +38 (044) 391-19-19, факс: +38 (044) 391-19-18, или через форму на сайте: http://www.pharmex.com.ua/ farmakonadzor