Флогоксиб капсулы 200мг №10

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ФЛОГОКСИБ-ЗДОРОВ’Я

Склад:

діюча речовина: celecoxib;

1 капсула містить целекоксибу 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини:лактоза, моногідрат; натрію кроскармелоза; натрію лаурилсульфат; повідон; магнію стеарат; оболонка капсули містить еритрозин (E 127), титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (E 104), желатин, чорнила чорні (у разі нанесення торгового знаку підприємства – ЗТ; містять шелак Glaze 45 % розчин в етанолі, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований) (дозування 100 мг) або патентований синій V (E 131), титану діоксид (Е 171), желатин (дозування 200 мг).

Лікарська форма.  Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули з непрозорими корпусом і кришечкою жовтого (дозування 100 мг) або від світло-блакитного до блакитного (дозування 200 мг) кольору. Вміст капсул – порошок білого кольору. Допускається наявність агломератів часток порошку. На капсулу (дозування 100 мг) допускається наносити товарний знак підприємства – ЗТ.

Фармакотерапевтична група. Протизапальні та антиревматичні засоби. Коксиби.

Код АТХ М01А Н01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Нестероїдний протизапальний препарат (НПЗП), що демонструє протизапальну, аналгетичну і жарознижувальну активність. Вважається, що механізм дії целекоксибу зумовлений пригніченням синтезу простагландинів переважно шляхом інгібування циклооксигенази-2 (ЦОГ-2); у терапевтичних концентраціях у людини целекоксиб не інгібує ізофермент циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1). У тварин целекоксибзнижував частоту виникнення і множинність пухлин товстого кишечнику.

Тромбоцити. Целекоксиб в однократних дозах до 800 мг і багатократних дозах 600 мг двічі на добу протягом періоду до 7 днів (що перевищує рекомендовані терапевтичні дози) не зменшував агрегації тромбоцитів і не збільшував час кровотечі. Целекоксиб не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань, оскільки відсутній вплив на тромбоцити. Невідомо, чи впливає целекоксиб на тромбоцити у плані підвищення ризику розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням целекоксибу.

Затримка рідини. Пригнічення синтезу PGE2 може призводити до затримки натрію та води за рахунок збільшення реабсорбції у висхідній товстій частині петлі Генле мозкового шару нирок і, можливо, в інших сегментах дистальних відділів нефрону. Вважається, що PGE2 пригнічує реабсорбцію води у збірних трубочках, перешкоджаючи дії антидіуретичного гормону.

Фармакокінетика.

Абсорбція.Пікові концентрації целекоксибу у плазмі крові досягаються приблизно через 3 години після перорального прийому препарату. Натще пікові концентрації препарату у плазмі крові (C_max) та площа під кривою (AUC) є приблизно пропорційними до дози 200 мг двічі на добу; при вищих дозах спостерігається менш пропорційне збільшення C_max і AUC. Дослідження абсолютної біодоступності не проводили. При багаторазовому прийомі препарату рівноважний стан досягається на 5-й день або раніше.

Фармакокінетичні параметри однократної дози (200 мг) целекоксибу у здорових осіб натще:

Вплив їжі.Якщо капсули препарату приймати разом з їжею з високим вмістом жирів, пікові концентрації у плазмі крові досягають приблизно на 1-2 години пізніше, а загальна абсорбція (AUC) збільшувалася на 10-20 %. При прийомі натще у дозах вище 200 мг збільшення C_max і AUC відбувається менш пропорційно, що вважається наслідком низької розчинності препарату у водному середовищі.

Супутнє застосування целекоксибу з антацидами, які містять алюміній і магній, призводило до зниження концентрацій целекоксибу у плазмі крові зі зменшенням C_max на 37 % і AUC на 10 %. Целекоксиб у дозах до 200 мг двічі на добу можна приймати незалежно від прийому їжі. Вищі дози препарату (400 мг двічі на добу) слід приймати з їжею для покращення абсорбції.

Загальна системна експозиція (AUC) целекоксибу була однаковою при його прийомі у вигляді цілої капсули і при додаванні вмісту капсули в яблучне пюре. Після прийому вмісту капсули разом із яблучним пюре значних змін у показниках C_max, T_max або t_1/2 не спостерігалося.

Розподіл.Целекоксиб у межах діапазону клінічних доз має високий ступінь зв’язування з білками крові (~97 %). Целекоксиб зв’язується переважно з альбуміном і меншою мірою – з α₁-кислим глікопротеїном. Уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (V_ss/F) становить приблизно 400 л, що свідчить про екстенсивний розподіл препарату у тканинах. Целекоксиб переважно не зв’язується з еритроцитами.

Метаболізм.Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом CYP2C9. У плазмі крові людини було ідентифіковано три метаболіти: первинний спирт, відповідна карбонова кислота та її глюкуронідний кон’югат. Ці метаболіти не мають активності щодо інгібування ЦОГ-1 або ЦОГ-2.

Екскреція.Целекоксиб виводиться переважно шляхом метаболізму у печінці, при цьому у сечі та калі виявляється невелика (<3 %) кількість незміненого лікарського засобу. Після перорального застосування однократної дози целекоксибу, міченого радіоізотопом, близько 57 % дози виводилося з калом і 27 % – із сечею. Основним метаболітом у сечі та калі була карбонова кислота (73 % дози), при цьому у сечі також виявлялася невелика кількість глюкуроніду. Вважається, що низька розчинність препарату подовжує процес абсорбції, що робить період напіввиведення (t_1/2) більш варіабельним. Ефективний період напіввиведення становить приблизно 11 годин за умов прийому натще. Уявний кліренс (CL/F) плазми крові становить близько 500 мл/хв.

Пацієнти літнього віку. У пацієнтів літнього віку (понад 65 років) у рівноважному стані C_max була на 40 % вища і AUC – на 50 % вища порівняно з такими у пацієнтів молодшого віку. У жінок літнього віку C_max і AUC для целекоксибу є вищими, ніж у чоловіків літнього віку, але це підвищення переважно є наслідком меншої маси тіла у жінок. Загалом коригувати дозу для пацієнтів літнього віку не потрібно. Однак у пацієнтів з масою тіла менше 50 кг лікування слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози.

Діти. Популяційний аналіз фармакокінетики целекоксибу у дітей не досліджували.

Расова приналежність.AUC целекоксибу є приблизно на 40 % більшою у представників негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Причина і клінічна значущість цього спостереження невідомі.

Печінкова недостатність.У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого (клас А за шкалою Чайлда-П’ю) і середнього (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) ступеня тяжкості AUC целекоксибу у рівноважному стані є більшою приблизно на 40 % і 180 % відповідно порівняно зі здоровими особами. Тому пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату слід зменшити приблизно на 50 %. Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) не проводили. Препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність.AUC целекоксибу була приблизно на 40 % нижчою у пацієнтів з хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації 35-60 мл/хв), ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Значущого зв’язку між швидкістю клубочкової фільтрації і кліренсом целекоксибу виявлено не було. Досліджень з участю пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не проводили. Як і з іншими НПЗП, препарат не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Целекоксиб не є інгібітором ізоферментів 2C9, 2C19 або 3A4 цитохрому P450.

Літій.Середній рівень літію у плазмі крові у рівноважному стані підвищувався приблизно на 17 % в осіб, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом з целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з особами, які приймали лише літій.

Флуконазол.Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, яке здійснюється ізоферментом CYP2C9.

Інші лікарські засоби.Існують дані, що вплив целекоксибу на фармакокінетику та/або фармакодинаміку глібуриду, кетоконазолу, метотрексату, фенітоїну і толбутаміду вивчали у дослідженнях in vivo, які не виявили клінічно важливих взаємодій з цими лікарськими засобами.

Активність ізоферменту CYP2C9 є зниженою в осіб з генетичними поліморфізмами, що призводять до зниження ферментної активності (наприклад, пацієнти, гомозиготні за генами CYP2C9*2 і CYP2C9*3). Обмежені дані у пацієнтів з гомозиготним генотипом CYP2C9*3/*3 свідчать, що системні концентрації целекоксибу у цих пацієнтів були у 3-7 разів вищі порівняно з пацієнтами, які мали генотипи CYP2C9*1/*1 або *I/*3. Фармакокінетику целекоксибу не оцінювали в осіб з іншими видами поліморфізму гена CYP2C9, такими як *2, *5, *6, *9 і *11. Встановлено, що частота гомозиготного генотипу *3/*3 у різних етнічних групах становить від 0,3 % до 1 %.

Клінічні характеристики.

Показання.Для симптоматичного лікування остеоартриту, ревматоїдного артриту та анкілозивного спондиліту.

Для лікування гострого болю у дорослих пацієнтів.

Для лікування первинної дисменореї.

Протипоказання. Підвищена чутливість до целекоксибу, аспірину або до інших НПЗП.

Реакції алергічного типу на сульфаніламіди в анамнезі.

Бронхіальна астма, кропив’янка або інші реакції алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП в анамнезі.

Лікування періопераційного болю при проведенні операції аортокоронарного шунтування.

Гостра шлунково-кишкова кровотеча.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Загальна інформація. Метаболізм целекоксибу переважно здійснюється ізоферментом 2C9 цитохрому P450 (CYP) у печінці. Супутнє застосування целекоксибу з лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9, слід здійснювати з обережністю. Целекоксиб може значним чином взаємодіяти із лікарськими засобами, які інгібують ізофермент CYP2C9.

Целекоксиб є інгібітором ізоферменту CYP2D6 in vitro, хоч і не є його субстратом. Тому існує імовірність взаємодії препарату in vivo з лікарськими засобами, які метаболізуються ізоферментом CYP2D6.

Варфарин. Пацієнтам, які застосовують варфарин або подібні лікарські засоби, після початку застосування целекоксибу або внесення змін у режим застосування целекоксибу, особливо у перші кілька днів, слід стежити за антикоагулянтною активністю, оскільки у таких пацієнтів існує підвищений ризик розвитку ускладнень у вигляді кровотечі. Існують дані, що вплив целекоксибу на антикоагулянтну дію варфарину досліджували у здорових осіб, які щоденно отримували 2-5 мг варфарину. У цих осіб целекоксиб не впливав на антикоагулянтну дію варфарину, що визначалося за протромбіновим часом. Однак під час застосування целекоксибу після виходу його на ринок у пацієнтів, які одночасно отримували целекоксиб і варфарин, спостерігалися серйозні побічні реакції у вигляді кровотеч, деякі з них призвели до летального наслідку (переважно у пацієнтів літнього віку) на тлі збільшення протромбінового часу.

Літій. Середній рівень літію у рівноважному стані у плазмі крові підвищувався приблизно на 17 % в осіб, які отримували літій у дозі 450 мг двічі на добу разом із целекоксибом у дозі 200 мг двічі на добу, порівняно з особами, які отримували лише літій. Слід ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують літій, на початку застосування препарату та під час його відміни.

Аспірин. Целекоксиб можна застосовувати разом із низькими дозами аспірину. Однак супутнє застосування аспірину з целекоксибом підвищує частоту розвитку виразки шлунково-кишкового тракту або інших ускладнень порівняно із застосуванням лише целекоксибу.

Препарат не може замінити аспірин у профілактиці серцево-судинних захворювань через відсутність впливу на тромбоцити.

Інгібітори АПФ і антагоністи ангіотензину II. НПЗП можуть послаблювати антигіпертензивний ефект інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) та антагоністів ангіотензину II. Цю взаємодію слід враховувати, якщо пацієнти приймають препарат разом з інгібіторами АПФ та антагоністами ангіотензину ІІ.

У пацієнтів літнього віку, пацієнтів зі зниженим об’ємом циркулюючої крові (у тому числі при застосуванні діуретиків) або порушенням функції нирок застосування інгібіторів АПФ разом із НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, може призводити до погіршення функції нирок, у тому числі до розвитку гострої ниркової недостатності. Зазвичай після припинення застосування НПЗП стан пацієнта повертається до початкового рівня. Тому застосовувати такі лікарські засоби одночасно із целекоксибом потрібно з обережністю. Необхідно забезпечити належну гідратацію таких пацієнтів, а також перевіряти функцію нирок на початку сумісного застосування з інгібіторами АПФ та періодично у процесі лікування.

Флуконазолта кетоконазол. Супутнє застосування флуконазолу у дозі 200 мг 1 раз на добу призводило до підвищення концентрації целекоксибу у плазмі крові у 2 рази. Таке підвищення є наслідком інгібування флуконазолом метаболізму целекоксибу, який здійснюється ізоферментом CYP2C9. У пацієнтів, які отримують флуконазол, застосування препарату слід розпочинати з найменшої рекомендованої дози. Кетоконазол, інгібітор ізоферменту CYP2C9, не проявив клінічно значущого впливу на метаболізм целекоксибу.

Діуретики. У деяких пацієнтів НПЗП можуть послаблювати натрійуретичний ефект фуросеміду і тіазидів. Така реакція пояснюється інгібуванням синтезу простагландинів у нирках.

Оральні контрацептиви. Целекоксиб не проявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетику комбінації орального контрацептива (1 мг норетиндрону/0,035 мг етинілестрадіолу).

Метотрексат. У пацієнтів з ревматоїдним артритом, які приймали метотрексат, целекоксиб не впливав на фармакокінетику метотрексату.

Супутнє застосування НПЗП. Препарат не слід застосовувати одночасно з будь-якими дозами неаспіринових НПЗП через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Особливості застосування.

Серцево-судинні тромботичні події. Тривале застосування препарату може підвищити ризик розвитку серйозних побічних серцево-судинних тромботичних подій, інфаркту міокарда або інсульту, які можуть призвести до летального наслідку.

Застосування всіх НПЗП, як селективних, так і неселективних стосовно ЦОГ-2, може мати аналогічний ризик. У пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку ризик може бути вищим. Щоб звести до мінімуму потенційний ризик побічних серцево-судинних подій у пацієнтів, які застосовують препарат, кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування. Лікарям та пацієнтам слід бути дуже уважними щодо розвитку таких подій, навіть у разі відсутності симптомів з боку серцево-судинної системи у минулому. Слід проінформувати пацієнтів про ознаки та/або симптоми серйозної серцево-судинної токсичності та заходи, яких необхідно вжити при їх появі.

Переконливі докази того, що супутнє застосування аспірину зменшує підвищений ризик розвитку серйозних серцево-судинних тромботичних подій, пов’язаних із застосуванням НПЗП, відсутні. Супутнє застосування аспірину і целекоксибу підвищує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

При застосуванні різних НПЗП, селективних стосовно ЦОГ-2, для лікування болю у перші 10-14 днів після операції аортокоронарного шунтування було виявлено підвищення частоти виникнення інфаркту міокарда та інсульту.

Артеріальна гіпертензія. Як і при застосуванні усіх НПЗП, застосування препарату може призвести до виникнення або погіршення перебігу вже існуючої артеріальної гіпертензії, що може зумовити підвищення частоти розвитку серцево-судинних подій. У пацієнтів, які приймають тіазиди або петльові діуретики, ефективність терапії цими лікарськими засобами може зменшуватися при застосуванні НПЗП. Слід з обережністю застосовувати НПЗП, у тому числі целекоксиб, пацієнтам з артеріальною гіпертензією. На початку застосування препарату і протягом усього курсу лікування слід здійснювати ретельний моніторинг артеріального тиску. Частота розвитку артеріальної гіпертензії у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, становила 2,4 %, 4,2 % і 2,5 % відповідно.

Застійна серцева недостатність і набряки. У деяких пацієнтів, які приймали НПЗП, у тому числі целекоксиб, спостерігалися затримка рідини і набряки. Сумарна частота розвитку периферичних набряків через 9 місяців у пацієнтів, які приймали целекоксиб у дозі 400 мг двічі на добу (що у 4 і 2 рази перевищує дози, рекомендовані для лікування остеоартриту і ревматоїдного артриту відповідно), ібупрофен у дозі 800 мг тричі на добу і диклофенак у дозі 75 мг двічі на добу, становила відповідно 4,5 %, 6,9 % і 4,7 %. Пацієнтам із затримкою рідини або серцевою недостатністю препарат слід застосовувати з обережністю.

Вплив на шлунково-кишковий тракт. Ризик розвитку виразки шлунково-кишкового тракту, кровотечі або перфорації. НПЗП, включаючи целекоксиб, можуть спричиняти розвиток серйозних шлунково-кишкових явищ, у тому числі кровотечі, утворення виразки і перфорації шлунка, тонкого або товстого кишечнику, що може призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати у пацієнтів, які приймають НПЗП у будь-який час у разі наявності або відсутності попереджувальних симптомів. Симптоми були наявні лише в одного з п’яти пацієнтів, у яких розвинулася серйозна побічна реакція з боку верхнього відділу шлунково-кишкового тракту при застосуванні НПЗП. Частота ускладненої виразки і виразки з клінічними симптомами через 9 місяців становила 0,78 % серед усіх пацієнтів, які застосовували целекоксиб, ібупрофен і диклофенак, і 2,19 % у підгрупі пацієнтів, які приймали ацетилсаліцилову кислоту у низьких дозах. У пацієнтів віком понад 65 років ця частота через 9 місяців становила 1,4 %, а при супутньому прийомі ацетилсаліцилової кислоти – 3,06 %. При більш тривалому застосуванні НПЗП існує тенденція до підвищення імовірності розвитку серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту у будь-який момент під час курсу лікування. Однак ризик існує навіть при короткочасному лікуванні.

Слід з особливою обережністю призначати НПЗП пацієнтам, у яких раніше спостерігалися виразкова хвороба або шлунково-кишкова кровотеча. У пацієнтів, у яких раніше спостерігалися пептична виразка та/або шлунково-кишкова кровотеча і які приймають НПЗП, ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі є вищим більш ніж у 10 разів порівняно з пацієнтами, які не мають жодного з цих факторів ризику. До інших факторів, що підвищують ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі у пацієнтів, які приймають НПЗП, належать супутнє застосування пероральних кортикостероїдів або антикоагулянтів, більша тривалість лікування НПЗП, паління, вживання алкоголю, літній вік і поганий загальний стан здоров’я. Більша частина побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком стосується пацієнтів літнього віку або ослаблених пацієнтів і тому лікування таких пацієнтів слід проводити з особливою обережністю.

Щоб звести до мінімуму потенційний ризик розвитку побічних шлунково-кишкових явищ, кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування. Лікарям та пацієнтам необхідно бути дуже уважними щодо появи ознак і симптомів виникнення шлунково-кишкової виразки і кровотечі під час застосування препарату і у випадку підозри на розвиток серйозних побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту своєчасно проводити додаткове обстеження і лікування. Для пацієнтів, які належать до групи високого ризику, слід розглянути можливість застосування альтернативних видів лікування, що не включають призначення НПЗП. Препарат протипоказаний пацієнтам з гострою шлунково-кишковою кровотечею.

Вплив на печінку. До 15 % пацієнтів, які приймають НПЗП, можуть мати граничне підвищення рівня одного або кількох печінкових ферментів, а значне підвищення рівня АЛТ або АСТ (приблизно у        3 або більше разів відносно верхньої межі норми) спостерігалося приблизно в 1 % пацієнтів. Такі відхилення лабораторних показників від норми можуть прогресувати, залишатися незмінними або зникати при продовженні терапії. При застосуванні НПЗП, у тому числі целекоксибу, спостерігалися поодинокі випадки тяжких печінкових реакцій, включаючи жовтяницю і летальний блискавичний гепатит, некроз печінки і печінкову недостатність (деякі з яких призводили до летального наслідку). Існують дані, що частота виникнення граничного підвищення рівня печінкових ферментів (в              1,2-3 рази вища верхньої межі норми) становила 6 % при застосуванні целекоксибу і 5 % при застосуванні плацебо, а значне підвищення рівня АЛТ і АСТ спостерігалося приблизно у 0,2 % пацієнтів, які застосовували целекоксиб, і у 0,3 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Під час застосування препарату слід ретельно спостерігати за пацієнтами із симптомами та/або ознаками можливого порушення печінкової функції або відхиленнями показників печінкових проб від норми на предмет розвитку більш тяжкої печінкової реакції. У разі появи клінічних ознак і симптомів захворювання печінки або розвитку системних проявів (наприклад еозинофілії, висипання) застосування препарату слід припинити.

Вплив на нирки. Тривале застосування НПЗП призводило до розвитку некрозу ниркових сосочків та інших видів ураження нирок. Ниркова токсичність також спостерігалася у пацієнтів, у яких простагландини нирок відіграють компенсаторну роль у підтриманні ниркової перфузії. У таких пацієнтів застосування НПЗП може спричинити дозозалежне зменшення утворення простагландинів і, як наслідок, зниження ниркового кровотоку, що може прискорити розвиток клінічних симптомів ниркової декомпенсації. До пацієнтів, які мають найвищий ризик розвитку цієї реакції, належать пацієнти з порушенням функції нирок, серцевою недостатністю, порушенням функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II, та пацієнти літнього віку. Зазвичай після припинення лікування НПЗП стан пацієнта повертається до такого, як був до початку лікування. Вплив на нирки був подібний до впливу, що спостерігався при застосуванні інших НПЗП.

Дані досліджень щодо застосування целекоксибу пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії відсутні. Тому застосування препарату не рекомендоване пацієнтам із захворюванням нирок на пізній стадії. У разі необхідності призначення препарату рекомендується проводити ретельне спостереження за функцією нирок пацієнта.

Необхідно з обережністю починати лікування целекоксибом для пацієнтів з дегідратацією. Рекомендується відновити гідратацію перед початком лікування целекоксибом.

Анафілактоїдні реакції. Як при застосуванні інших НПЗП, у пацієнтів, які раніше не застосовували целекоксиб, спостерігалися анафілактоїдні реакції. Після виходу целекоксибу на ринок у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, спостерігалися поодинокі випадки анафілактичних реакцій та ангіоневротичного набряку. У пацієнтів із бронхіальною астмою, кропив’янкою або іншими реакціями алергічного типу після застосування аспірину чи інших НПЗП в анамнезі спостерігалися тяжкі анафілактоїдні реакції на НПЗП, деякі з яких призвели до летального наслідку. Препарат не слід застосовувати пацієнтам з аспіриновою тріадою. Цей симптомокомплекс зазвичай розвивається у пацієнтів з бронхіальною астмою, у яких спостерігається риніт при наявності або відсутності назальних поліпів або у яких виникає тяжкий, потенційно летальний бронхоспазм після прийому аспірину чи інших НПЗП. У випадку розвитку анафілактоїдної реакції слід звернутися по невідкладну медичну допомогу.

Реакції з боку шкіри. Целекоксиб є сульфаніламідом і може спричиняти розвиток серйозних побічних реакцій з боку шкіри, таких як ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз, що можуть призвести до летального наслідку. Ці серйозні побічні реакції можуть виникати несподівано і розвиватися у пацієнтів, у яких раніше не спостерігалося алергії на сульфаніламіди. Пацієнтів слід проінформувати про ознаки і симптоми, що свідчать про серйозні зміни з боку шкіри; при першій появі шкірних висипів або будь-якої іншої ознаки підвищеної чутливості прийом препарату слід припинити.

Лікування кортикостероїдами. Не слід очікувати, що препарат здатен замінити кортикостероїди або його можна застосовувати для лікування кортикостероїдної недостатності. Раптове припинення лікування кортикостероїдами може призвести до загострення кортикостероїдозалежного захворювання. У випадку прийняття рішення про припинення застосування кортикостероїдів пацієнтам, які отримували кортикостероїди тривалий час, їх дозу слід знижувати поступово.

Гематологічні ефекти. У пацієнтів, які застосовують целекоксиб, інколи спостерігається анемія. Існують дані, що частота розвитку анемії становила 0,6 % при прийомі целекоксибу і 0,4 % при прийомі плацебо. У пацієнтів, які приймають препарат упродовж тривалого часу, у випадку появи будь-яких ознак або симптомів анемії чи втрати крові слід перевірити рівень гемоглобіну або гематокриту. Зазвичай препарат не впливає на кількість тромбоцитів, протромбіновий час або частковий тромбопластиновий час і не інгібує агрегацію тромбоцитів при застосуванні у рекомендованих дозах.

Бронхіальна астма в анамнезі. У пацієнтів з бронхіальною астмою може виникнути «аспіринова астма». Застосування аспірину пацієнтами з «аспіриновою астмою» асоціювалося з розвитком тяжкого бронхоспазму, що може призвести до летального наслідку. Оскільки у таких пацієнтів, чутливих до аспірину, спостерігалися випадки перехресної реактивності (включаючи бронхоспазм) між аспірином та іншими НПЗП, препарат не слід застосовувати пацієнтам з цією формою чутливості до аспірину і його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з бронхіальною астмою в анамнезі.

Лабораторні аналізи. Оскільки серйозні шлунково-кишкові виразки і кровотечі можуть розвиватися при відсутності попереджувальних симптомів, лікарям слід проводити спостереження на предмет появи ознак або симптомів шлунково-кишкової кровотечі. Для пацієнтів, які застосовують НПЗП протягом тривалого часу, слід періодично проводити загальний і біохімічний аналізи крові. У разі збереження або збільшення відхилення від норми показників печінкових або ниркових проб застосування препарату слід припинити.

Існують дані, що підвищення рівня азоту сечовини крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які застосовували целекоксиб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Таке відхилення показників лабораторних аналізів від норми також спостерігалося у пацієнтів, які отримували інші НПЗП. Клінічна значущість цього відхилення не визначена.

Запалення. Фармакологічна активність препарату щодо зменшення запалення і, можливо, зниження підвищеної температури тіла може послаблювати ці діагностичні ознаки при виявленні інфекційних ускладнень у випадках, коли інфекція не підозрюється як причина болю.

Супутнє застосування НПЗП. Препарат не слід застосовувати одночасно з неаспіриновими НПЗП у будь-яких дозах через потенційне підвищення ризику розвитку побічних реакцій.

Застосування пацієнтам літнього віку. Значної різниці в ефективності целекоксибу для пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів не спостерігалося. При порівнянні функції нирок за допомогою вимірювання швидкості клубочкової фільтрації, рівня азоту сечовини крові та креатиніну, а також функції тромбоцитів за допомогою визначення часу кровотечі та агрегації тромбоцитів, отримані результати не відрізнялися для пацієнтів літнього віку та молодших пацієнтів. Однак, як і у випадку з іншими НПЗП, у тому числі НПЗП, що селективно інгібують ЦОГ-2, кількість спонтанних повідомлень про побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту з летальним наслідком і гостру ниркову недостатність після виходу целекоксибу на ринок була більшою серед пацієнтів літнього віку, ніж серед молодших пацієнтів.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Ниркова недостатність. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів ізоферменту CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з ювенільним ревматоїдним артритом, які мають повільний метаболізм субстратів ізоферменту CYP2C9, слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Фертильність. Внаслідок особливості механізму своєї дії, застосування НПЗП, у тому числі целекоксибу, може спричинити затримку або зашкодити розриву фолікула при овуляції, що у деяких жінок супроводжувалося оборотним безпліддям. Тому, рекомендується відмовитися від застосування НПЗП, включаючи целекоксиб, жінкам, які планують вагітність, або пацієнткам, що проходять дослідження щодо безпліддя.

Вагітність. Затримка синтезу простагландину може негативним чином вплинути на вагітність. Відповідно до даних епідеміологічного дослідження, існує ризик викидня після прийому на ранніх термінах вагітності інгібіторів синтезу простагландину. У тварин прийом інгібіторів синтезу простагландину призводить до перед- та постімплантаційної загибелі плоду.Целекоксиб не слід застосовувати на пізніх термінах вагітності, починаючи з 30-го тижня, оскільки він може спричинити передчасне закриття артеріальної протоки.

Досліджень за участю вагітних жінок не проводилося. Целекоксиб слід застосовувати під час вагітності лише тоді, коли потенційна користь від його застосування перевищує потенційний ризик для плода.

Досліджень з оцінки впливу целекоксибу на закриття артеріальної протоки у плода не проводилося. Тому целекоксиб не слід застосовувати жінкам у ІІІ триместрі вагітності.

Перейми і пологи. Вплив целекоксибу на перейми і пологи у вагітних жінок невідомий.

Годування груддю. Обмежені дані свідчать про наявність низьких рівнів целекоксибу у грудному молоці жінок, які годують груддю. Середні добові дози лікарського засобу, отриманого з грудним молоком, для немовлят становили 10-40 мкг/кг/добу, що становить менше 1 % від розрахованої за масою тіла терапевтичної дози для дворічної дитини. Існують дані, що у двох дітей віком 17 і              22 місяці, які перебували на грудному годуванні, не зазначено жодних побічних реакцій.

Целекоксиб слід з обережністю застосовувати жінкам, які годують груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.Під час застосування целекоксибу при виникненні таких небажаних реакцій як запаморочення, вертиго або сонливість, слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози. Перед прийняттям рішення про застосування препарату слід ретельно зважити потенційну користь і ризики застосування препарату та розглянути інші варіанти лікування. Кожному окремому пацієнту слід застосовувати найменшу ефективну дозу протягом найкоротшого періоду часу відповідно до мети лікування.

Препарат можна приймати незалежно від часу вживання їжі.

Остеоартрит. Для послаблення ознак і симптомів остеоартриту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу та може застосовуватися однократно або двічі на добу по 100 мг.

Ревматоїдний артрит. Для послаблення ознак і симптомів ревматоїдного артриту рекомендована доза препарату становить 100-200 мг двічі на добу.

Анкілозивний спондиліт. Для лікування ознак і симптомів анкілозивного спондиліту рекомендована доза препарату становить 200 мг на добу та може застосовуватися однократно (1 раз на добу) або бути розподіленою на 2 прийоми (двічі на добу). У разі відсутності ефекту через 6 тижнів лікування можна підвищити добову дозу до 400 мг. У разі відсутності ефекту через 6 тижнів застосування препарату у дозі 400 мг на добу, слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування.

Лікування гострого болю і первинної дисменореї. Початкова рекомендована доза препарату становить 400 мг. У разі необхідності у перший день можна застосувати додаткову дозу препарату, що становить 200 мг. У наступні дні рекомендована доза становить 200 мг двічі на добу у разі необхідності.

Особливі групи пацієнтів.

Печінкова недостатність. Для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) рекомендовану добову дозу препарату слід зменшити на 50 %. Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9.Слід з обережністю застосовувати целекоксиб пацієнтам з підтвердженим або запідозреним (на основі результатів дослідження генотипу або анамнестичних даних щодо інших субстратів CYP2C9 (таких як варфарин, фенітоїн)) повільним метаболізмом субстратів ізоферменту CYP2C9. Для пацієнтів з повільним метаболізмом (тобто з геном CYP2C9*3/*3) слід розглянути можливість розпочати лікування з половини найменшої рекомендованої дози. Для пацієнтів з повільним метаболізмом з ювенільним ревматоїдним артритом слід розглянути можливість проведення альтернативного лікування.

Діти. Препарат не показаний для застосування дітям.

Передозування. Не повідомлялося про випадки передозування препарату. Існують дані, що застосування доз до 2400 мг/добу протягом періоду до 10 днів у 12 пацієнтів не призвело до розвитку серйозної токсичності. Симптоми, які з’являються після гострого передозування НПЗП, зазвичай обмежуються загальмованістю, сонливістю, нудотою, блюванням та болем в епігастральній ділянці і загалом мають оборотний характер при проведенні підтримуючого лікування. Може виникнути шлунково-кишкова кровотеча. Можуть спостерігатися артеріальна гіпертензія, гостра ниркова недостатність, пригнічення дихання та кома, але у поодиноких випадках. При терапевтичному застосуванні НПЗП повідомляли про розвиток анафілактоїдних реакцій, які також можуть виникати при передозуванні.

При передозуванні НПЗП пацієнтам слід проводити симптоматичне та підтримувальне лікування. Специфічних антидотів не існує. Інформації щодо виведення целекоксибу шляхом гемодіалізу не отримано, але, зважаючи на його високий ступінь зв’язування з білками плазми крові (>97 %), малоймовірно, що діаліз буде корисним у випадку передозування. Протягом 4 годин після перорального прийому препарату пацієнтам із симптомами передозування або при значному передозуванні можна спровокувати блювання та/або призначити активоване вугілля (60-100 г дорослим) та/або осмотичне проносне. Через високий ступінь зв’язування препарату з білками плазми крові форсований діурез, підлужування сечі, гемодіаліз або гемоперфузія можуть бути неефективними.

Побічні реакції.

З боку шлунково-кишкового тракту: біль у животі,діарея,диспепсія,метеоризм,нудота, запор, дивертикуліт, дисфагія, відрижка, езофагіт, гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальний рефлюкс, геморой, грижа стравохідного отвору діафрагми, мелена, сухість у роті, стоматит, тенезми, блювання, кишкова непрохідність, перфорація кишечнику, шлунково-кишкова кровотеча, коліт з кровотечею, перфорація стравоходу, панкреатит, ілеус, альвеолярний остит після видалення зуба (суха лунка).

Організм у цілому:біль у спині, випадкове ушкодження, периферичні набряки, загострення алергії, алергічна реакція, біль у грудях, кіста, генералізовані набряки, набряк обличчя, підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла, припливи, грипоподібні симптоми, біль, периферичний біль, сепсис, раптовий летальний наслідок, анафілактоїдна реакція, ангіоневротичний набряк.

З боку центральної і периферичної нервової системи: запаморочення,головний біль, судоми в ногах, гіпертензія, гіпестезія, мігрень, парестезія, атаксія, самогубство, асептичний менінгіт, агевзія (смакова анестезія), аносмія (втрата нюху), летальний внутрішньочерепний крововилив.

З боку психіки:безсоння, анорексія, тривожність, підвищення апетиту, депресія, нервозність, сонливість, галюцинації.

З боку дихальної системи: фарингіт,риніт, синусит, інфекція верхніх дихальних шляхів, бронхіт, бронхоспазм, загострення бронхоспазму, кашель, задишка, ларингіт, пневмонія.

З боку шкіри та підшкірної тканини:висипання, алопеція, дерматит, реакції фоточутливості, свербіж, еритематозні висипання, макулопапульозні висипання, зміни з боку шкіри, сухість шкіри, підвищене потовиділення, кропив’янка, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, медикаментозне висипання, що супроводжується еозинофілією і системними проявами (DRESS-синдром або синдром підвищеної чутливості).

З боку серцево-судинної системи:загострення артеріальної гіпертензії, стенокардія, захворювання коронарних артерій, інфаркт міокарда, відчуття посиленого серцебиття, тахікардія, непритомність, застійна серцева недостатність, фібриляція шлуночків, емболія, емболія легеневої артерії, порушення мозкового кровообігу, периферична гангрена, тромбофлебіт, васкуліт, тромботичні явища, тромбоз глибоких вен, внутрішньомозковий крововилив.

З боку органів зору: кон’юнктивіт.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату:глухота, шум у вухах.

З боку печінки та жовчовидільної системи:порушення функції печінки, підвищення рівня аспартатамінотрансферази (АСТ), підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), жовчокам’яна хвороба, гепатит, жовтяниця, печінкова недостатність, миттєвий гепатит, некроз печінки.

З боку метаболізму і харчування:підвищення рівня азоту сечовини крові, підвищення рівня креатинфосфокінази, гіперхолестеринемія, гіперглікемія, гіпокаліємія, підвищення рівня небілкового азоту, збільшення вмісту креатиніну, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла, гіпоглікемія, гіпонатріємія.

З боку опорно-рухового апарату: артралгія, артроз, міалгія, синовіїт, тендиніт.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, екхімоз, носова кровотеча, тромбоцитемія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, апластична анемія, панцитопенія, лейкопенія.

Порушення у місці застосування препарату: целюліт, контактний дерматит.

З боку сечовидільної системи:альбумінурія, цистит, дизурія, гематурія, часте сечовипускання, конкременти у нирках, гостра ниркова недостатність, інтерстиціальний нефрит, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної системи: менструальні розлади, вплив на фертильність.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.Капсули № 10, № 10х2 у блістерах у коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Товариство з обмеженою відповідальністю «Фармацевтична компанія «Здоров’я».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 61013, м. Харків, вул. Шевченка, 22.