Донепезилу гідрохлорид та/або будь-які його метаболіти не гальмують метаболізм теофіліну, варфарину, циметидину або дигоксину у людини. Одночасний прийом дигоксину або циметидину не впливає на метаболізм донепезилу гідрохлориду. У дослідженнях в умовах іn vitro було показано, що ізоферменти системи цитохрому P450, зокрема ізофермент 3A4 та з меншою мірою ізофермент 2D6, беруть активну участь у метаболізмі донепезилу. У дослідженнях для вивчення лікарської взаємодії в умовах in vitro було показано, що кетоконазол і хінідин, які є інгібіторами відповідно ізоферментів CYP3A4 і 2D6, гальмують метаболізм донепезилу. Тому ці та інші інгібітори ізоферменту CYP3A4, наприклад ітраконазол та еритроміцин, а також інгібітори ізоферменту CYP2D6, наприклад флуоксетин, можуть гальмувати метаболізм донепезилу. У дослідженні з участю здорових добровольців кетоконазол підвищував середню концентрацію донепезилу у крові приблизно на 30 %. Індуктори ферментів, наприклад рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін та алкоголь, можуть знижувати концентрацію донепезилу в крові. Ступінь індукуючої або гальмуючої дії залишається невідомим, тому слід з обережністю застосовувати такі комбінації препаратів. Донепезилу гідрохлорид може впливати на препарати з антихолінергічною активністю, зменшуючи їх дію. Синергічна активність може проявлятися при одночасному прийомі лікарського засобу Донекс® з сукцинілхоліном, іншими міорелаксантами, холінергічними агоністами або бета-блокаторами, які впливають на провідність серця.
Повідомлялося про випадки подовження інтервалу QTc та torsade de роіntes при застосуванні донепезилу. Рекомендується бути обережним при застосуванні донепезилу одночасно з іншими лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc, може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ). Нижче вказані приклади таких засобів:
- антиаритмічні засоби ІА класу (наприклад, хінідин);
- антиаритмічні засоби ІІІ класу (наприклад, аміодарон, соталол);
- деякі антидепресанти (наприклад, циталопрам, есциталопрам, амітриптилін);
- інші антипсихотичні засоби (наприклад, похідні фенотіазину, сертиндол, пімозид, зипразидон);
- деякі антибіотики (наприклад, кларитроміцин, еритроміцин, левофлоксацин, моксифлоксацин).
Особливості застосування.
Застосування донепезилу при деменції у пацієнтів із хворобою Альцгеймера у тяжкій формі, при інших видах деменції або інших видах погіршення пам’яті (наприклад, при віковому погіршенні когнітивної функції) не вивчали.
Анестезія: донепезил, як інгібітор холінестерази, може посилювати розслаблення м’язів при застосуванні міорелаксантів деполяризуючого типу дії (сукцинілхолінового типу) під час анестезії.
Серцево-судинні порушення: інгібітори холінестерази через свою фармакологічну дію можуть виявляти ваготонічний вплив на частоту серцевих скорочень (наприклад, викликати брадикардію). Такий вплив може мати особливе значення для пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла або іншими порушеннями надшлуночкової провідності, наприклад із синоатріальною або атріовентрикулярною блокадою.
Були зафіксовані випадки синкопе та судом. При обстеженні таких пацієнтів особливу увагу потрібно звертати на стан провідної системи серця і враховувати можливість блокади провідності або довгих пауз синусового вузла.
Відомо, що в післяреєстраційному періоді повідомлялося про подовження інтервалу QTc та torsade de pointes (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).
Рекомендується з обережність застосовувати пацієнтам, у яких попередньо спостерігалося подовження інтервалу QTc чи відомо з сімейного анамнезу про подовження інтервалу QTc, пацієнтам, які застосовують препарати, що впливають на інтервал QTc, пацієнтам з захворюваннями серця (наприклад, некомпенсована серцева недостатність, нещодавній інфаркт міокарду, брадиаритмією) або з електролітними порушеннями (гіпокаліємія, гіпомагніємія). Може знадобитися клінічний моніторинг (ЕКГ).
Шлунково-кишкові порушення: потрібно ретельно спостерігати за станом шлунково-кишкового тракту пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку виразок, зокрема у пацієнтів із виразковою хворобою в анамнезі або у пацієнтів, які приймають нестероїдні протизапальні препарати. Проте у клінічних дослідженнях із застосуванням донепезилу не спостерігалося збільшення частоти проявів виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки або шлунково-кишкової кровотечі порівняно із застосуванням плацебо.
Порушення з боку органів сечостатевої системи: холіноміметики можуть спричиняти порушення відтоку сечі, хоча у клінічних дослідженнях із застосуванням донепезилу такі порушення не спостерігались.
Неврологічні порушення: епілептичні напади: вважають, що холіноміметики мають здатність спричиняти генералізовані судоми. Проте такі напади також можуть бути проявом самої хвороби Альцгеймера.
Холіноміметики мають здатність посилювати або спричиняти екстрапірамідні розлади.
Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС)
ЗНС – це небезпечний для життя стан, який характеризується гіпертермією, ригідністю м’язів, розладами з боку вегетативної нервової системи, порушенням свідомості та підвищенням рівня креатинфосфокінази в сироватці крові, особливо у пацієнтів, які отримують супутню терапію антипсихотичними препаратами. ЗНС, зокрема, може ускладнитися міоглобінурією (рабдоміолізом) та гострою нирковою недостатністю. Потрібно припинити лікування при появі у пацієнта ознак та симптомів, що вказують на ЗНС, або при появі високої температури нез’ясованої етіології без додаткових клінічних проявів.
Легеневі захворювання: інгібітори холінестерази через їх холіноміметичний вплив потрібно призначати з обережністю пацієнтам із бронхіальною астмою в анамнезі або з хронічною обструктивною хворобою легенів.
Донепезил не рекомендується приймати разом з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази, агоністами або антагоністами холінергічної системи.
Значні порушення функції печінки: дані щодо пацієнтів зі значними порушеннями функції печінки відсутні.
Летальність у клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із судинною деменцією: відомо, що було проведено 3 клінічних дослідження тривалістю по 6 місяців, з участю пацієнтів, які відповідають критеріям NINDS-AIREN для вірогідної або можливої судинної деменції. Критерії NINDS-AIREN були розроблені для виявлення пацієнтів, у яких деменція може бути спричинена винятково судинними причинами, і для виключення пацієнтів із хворобою Альцгеймера. У першому дослідженні частота летальних випадків становила 2/198 (1 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 5/206 (2,4 %) – при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 7/199 (3,5 %) – при застосуванні плацебо. У другому дослідженні частота летальних випадків становила 4/208 (1,9 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг, 3/215 (1,4 %) – при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 10 мг і 1/193 (0,5 %) – при застосуванні плацебо. У третьому дослідженні частота летальних випадків становила 11/648 (1,7 %) при застосуванні донепезилу гідрохлориду у дозі 5 мг і 0/326 (0 %) – при застосуванні плацебо. В усіх трьох дослідженнях при судинній деменції частота летальних випадків в об’єднаній групі застосування донепезилу гідрохлориду (1,7 %) у кількісному відношенні була вищою, ніж у групі застосування плацебо (1,1 %), проте ця різниця не була статистично достовірною. Більшість летальних випадків у пацієнтів, які приймали або донепезилу гідрохлорид, або плацебо, була спричинена різними судинними причинами, яких можна очікувати у людей літнього віку із існуючим судинним захворюванням. При аналізі всіх серйозних нелетальних і летальних судинних явищ не відзначалась різниця у частоті цих явищ між групами застосування донепезилу гідрохлориду і плацебо.
Згідно з даними досліджень застосування донепезилу гідрохлориду при хворобі Альцгеймера (n = 4146), а також об’єднаними даними досліджень при хворобі Альцгеймера і досліджень при деменції, включаючи дослідження при судинній деменції (загалом n = 6888), частота летальних випадків у групах застосування плацебо у кількісному відношенні перевищувала частоту у групах застосування донепезилу гідрохлориду.
Застереження щодо допоміжних інгредієнтів
До складу лікарського засобу Донекс® входить лактоза, тому його не рекомендується застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими та набутими порушеннями у вигляді непереносимості фруктози або галактози, недостатності лактази, синдрому мальабсорбції глюкози-галактози або дефіциту сахарази-ізомальтази.
До складу препарату входить аспартам – похідна речовина фенілаланіну, що являє небезпеку для хворих на фенілкетонурію.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Вагітність
Достовірні дані щодо застосування донепезилу вагітним жінкам відсутні.
Відомо, що в експериментах на тваринах не відзначався тератогенний ефект, але виникали ознаки токсичності у пери- та постнатальний період. Потенційний ризик для людини залишається невідомим.
Донепезил не рекомендується застосовувати протягом періоду вагітності за винятком випадків крайньої необхідності.
Період годування груддю
Відомо, що донепезил виділяється у молоко щурів. Дослідження з участю жінок у період годування груддю не проводили, тому залишається невідомим, чи проникає донепезилу гідрохлорид у грудне молоко жінок. Отже, у період лікування донепезилом жінкам слід припинити годування груддю.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.
Оскільки донепезил може викликати стомлюваність, запаморочення, судоми м’язів, особливо на початку лікування або при збільшенні дози, він може мати незначний або помірний несприятливий вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами.
Водночас, деменція також може стати причиною погіршення здатності пацієнта керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Відповідно, у період лікування донепезилом лікар повинен регулярно оцінювати здатність пацієнтів керувати автомобілем або використовувати складні механічні пристрої.
