Дарилия таблетки 3мг/0.02мг №28

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ДАРІЛІЯ

(DARYLIA)

Склад:

діючі речовини: дроспіренон, етинілестрадіол;

1 активна таблетка містить 3 мг дроспіренону кристалічного 100 % та 0,02 мг етинілестрадіолу мікронізованого 100 %;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмаль прежелатинізований, макроголу та спирту полівінілового сополімер, магнію стеарат;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), макрогол, тальк, лецитин (соєвий);

1 таблетка плацебо містить:

діючі речовини: відсутні;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактоза безводна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

плівкова оболонка: спирт полівініловий, титану дiоксид (E 171), поліетиленгліколь (макрогол), тальк, індиготин (E 132), хіноліновий жовтий (E 104), заліза оксид чорний (E 172), жовтий захід FCF (E 110).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

активні таблетки: білі або майже білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром близько 6 мм; з одного боку таблетки є гравіювання «G73»;

таблетки плацебо: зелені, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром близько 6 мм.

Фармакотерапевтична група. Гормональні контрацептиви для системного застосування. Код АТХ G03A A12.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Контрацептивний ефект препарату Дарілія ґрунтується  на взаємодії різних факторів, найважливішими з яких є гальмування овуляції і зміна ендометрія.

Дарілія, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, – це комбінований пероральний контрацептив, що містить етинілестрадіол і прогестоген дроспіренон. У терапевтичній дозі дроспіренон проявляє антиандрогенні і слабкі антимінералокортикоїдні властивості. Він позбавлений будь-якої естрогенної, глюкокортикоїдної та антиглюкокортикоїдної активності. Це забезпечує дроспіренону фармакологічний профіль, дуже схожий на натуральний гормон прогестерон. Слабкі антимінералокортикоїдні властивості препарату призводять до слабкого антимінералокортикоїдного ефекту.

Фармакокінетика.

Дроспіренон (3 мг)

Всмоктування. При пероральному прийомі дроспіренон швидко і майже повністю абсорбується. Максимальна концентрація активної речовини в сироватці крові – 38 нг/мл – досягається через 1-2 години після одноразового прийому. Біодоступність коливається   від 76 до 85 %. Вживання їжі не впливає на біодоступність дроспіренону.

Розподіл. Після перорального прийому сироваткові концентрації дроспіренону зменшувалися з кінцевим періодом напіввиведення 31 година. Дроспіренон зв'язується із сироватковим альбуміном та не зв'язується з глобуліном, що зв'язує статеві гормони (ГЗСГ), або кортикостероїдглобуліном (КСГ). Тільки 3-5 % від загальної сироваткової концентрації активної речовини являють собою вільний гормон. Індуковане етинілестрадіолом підвищення ГЗСГ не впливає на зв'язування дроспіренону білками сироватки крові. Середній очікуваний об'єм розподілу становить 3,7 ± 1,2 л/кг.

Метаболізм. Після перорального прийому дроспіренон екстенсивно метаболізується. Більшість метаболітів у плазмі представлені кислотними формами дроспіренону, що утворилися при розкритті лактонового кільця, та 4,5-дигідро-дроспіренон-3-сульфатом, що формується шляхом відновлення і подальшого сульфатування. Дроспіренон також піддається окислювальному метаболізму, який каталізується  СYP3A4. In vitroдроспіренон може слабко або помірно пригнічувати ферменти цитохрому P450:  СYP1A1, СYP2C9, СYP2C19 і СYP3A4.

Виведення. Швидкість метаболічного кліренсу дроспіренону в сироватці крові становить

1,5 ± 0,2 мл/хв/кг. Дроспіренон виділяється лише у слідових кількостях у незміненому стані. Метаболіти дроспіренону виводяться з калом та сечею у співвідношенні приблизно 1,2:1,4; період напіввиведення метаболітів становить приблизно 40 годин.

Рівноважна концентрація. Під час одного циклу застосування максимальна рівноважна концентрація дроспіренону в сироватці крові (приблизно 70 нг/мл) досягається через 8 днів. Сироваткові концентрації дроспіренону збільшуються приблизно втричі як наслідок співвідношення (або пропорції) кінцевого періоду напіввиведення та інтервалу дозування.

Окремі категорії пацієнток:

- з недостатністю функції нирок: рівноважний рівень дроспіренону в сироватці крові у жінок зі слабким ступенем ниркової недостатності (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) був порівнянний з таким у жінок з нормальною функцією нирок (> 80 мл/хв). Рівень дроспіренону у сироватці в середньому був на 37 % вищий у жінок із середнім ступенем ниркової недостатності (CLcr = 30-50 мл/хв) порівняно з таким у жінок з нормальною функцією нирок. Терапія дроспіреноном добре переносилась жінками і з легким, і з середнім ступенем ниркової недостатності та не мала клінічно значущого впливу на концентрацію калію в сироватці крові.

- з недостатністю функції печінки: відомо, що у добровольців з помірними порушеннями функції печінки кліренс однієї дози після перорального прийому був знижений приблизно на 50 % порівняно з таким показником у здорових добровольців. Зазначене зменшення кліренсу дроспіренону у добровольців з помірною нирковою недостатністю не призводить до будь-яких значущих розходжень щодо концентрації калію в сироватці. Навіть при діабеті і одночасному лікуванні спіронолактоном (два чинники, які можуть провокувати схильність до розвитку гіперкаліємії) не відзначалося збільшення концентрації калію в сироватці вище верхньої межі норми. Можна зробити висновок, що дроспіренон добре переноситься пацієнтами з легкою та помірною печінковою недостатністю (клас В за системою Чайлда-П'ю).

Етинілестрадіол (0,02 мг)

Всмоктування. Етинілестрадіол після перорального прийому швидко і повністю абсорбується. Максимум сироваткової концентрації після одноразового прийому однієї дози досягається через 1-2 години і становить приблизно 33 пкг/мл. Абсолютна біодоступність варіюється і становить приблизно 60 %. Відомо, що одночасне вживання їжі зменшувало біодоступність етинілестрадіолу приблизно у 25 % обстежених пацієнток, у решти змін не було.

Розподіл. Концентрація етинілестрадіолу в сироватці крові зменшувалась двофазно, у фазі кінцевого розподілу період напіввиведення становить приблизно 24 години. Етинілестрадіол добре, але неспецифічно зв’язується із сироватковим альбуміном (приблизно 98,5 %) та індукує збільшення концентрації у сироватці крові ГЗСГ. Очікуваний об'єм розподілу – приблизно 5 л/кг.

Метаболізм. Етинілестрадіол зазнає значного пресистемного метаболізму в тонкому кишечнику і печінці. Первинно етинілестрадіол метаболізується шляхом ароматичного гідроксилювання, при цьому утворюється широкий спектр гідроксильованих і метильованих метаболітів, присутніх у вигляді вільних метаболітів і кон’югатів з глюкуронідами і сульфатами. Швидкість кліренсу метаболітів етинілестрадіолу становить приблизно 5 мл/хв/кг.

Дослідження in vitro показали, що етинілестрадіол є зворотнім інгібітором CYP2C19, CYP1A1 і CYP1A2, також на основі механізму дії -  інгібітором CYP3A4/5, CYP2C8 і CYP2J2.

Виведення. Етинілестрадіол практично не виводиться у незміненому стані. Метаболіти етинілестрадіолу виводяться із сечею і жовчю у співвідношенні 4:6. Період напіввиведення для метаболітів становить приблизно 1 добу.

Рівноважна концентрація. Стан рівноважної концентрації досягається протягом другої половини циклу, причому концентрація етинілестрадіолу в сироватці крові збільшується приблизно в 2–2,3 рази.

Етнічні групи

Відомо, що клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці дроспіренону і етинілестрадіолу у жінок європеоїдної та японської рас відзначено не було.

Доклінічні данні з безпеки.

У лабораторних тварин ефекти дроспіренону і етинілестрадіолу були обмежені тими, які асоціювалися з відомою фармакологічною дією. Зокрема, дослідження з виявлення репродуктивної токсичності у тварин показали наявність видоспецифічних ембріотоксичного та фетотоксичного впливів. При експозиції дроспіренону та етинілестрадіолу, що перевищує терапевтичну, спостерігали вплив на статеву диференціацію у ембріонів щурів, але не у мавп.

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Перед призначенням препарату Дарілія слід оцінити наявність у жінки індивідуальних чинників ризику, особливо ризику венозної тромбоемболії (ВТЕ), а також порівняти ризик венозної тромбоемболії при прийомі препарату Дарілія з ризиком при прийомі інших комбінованих гормональних контрацептивів (КГК) (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказання.

Комбіновані гормональні контрацептиви (КГК) не можна застосовувати при наявності одного з нижчезазначених станів або захворювань. Якщо будь-який із цих станів або захворювань виникає вперше під час застосування КГК, прийом препарату слід негайно припинити:

- підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин препарату;

- підвищена чутливість до арахісу або сої;

- наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

• наявна венозна тромбоемболія (застосування антикоагулянтів) або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен або тромбоемболія легеневої артерії);
• спадкова або набута схильність до розвитку венозної тромбоемболії, наприклад резистентність до активованого протеїну С (включаючи фактор V Лейдена), недостатність антитромбіну III, недостатність протеїну С, недостатність протеїну S;
• велике хірургічне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»);
• високий ризик розвитку венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю чисельних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»);

-  наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

·      наявна артеріальна тромбоемболія, в тому числі в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда), або продромальний стан  (наприклад стенокардія);

·      цереброваскулярні захворювання, у тому числі інсульт  в анамнезі, або продромальний стан  (транзиторна ішемічна атака);

·      спадкова або набута схильність до розвитку артеріальної тромбоемболії, наприклад гіпергомоцистеїнемія і наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт);

·        мігрень з локальними неврологічними симптомами в анамнезі;

·        високий ризик артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або наявність одного з таких серйозних факторів ризику:

-         цукровий діабет із судинними ускладненнями;

-         тяжка артеріальна гіпертензія;

-     виражена дисліпопротеїнемія;

- тяжкі захворювання печінки, в тому числі в анамнезі, якщо показники функції печінки не повернулися до норми;

- ниркова недостатність тяжкого ступеня або гостра ниркова недостатність;

- пухлини печінки (доброякісні або злоякісні), у тому числі в анамнезі;

- відомі або підозрювані злоякісні пухлини (наприклад, статевих органів або молочних залоз), які є залежними від статевих гормонів;

- вагінальна кровотеча нез’ясованої етіології.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Примітка. Для встановлення потенційної можливості взаємодії з лікарськими засобами, які застосовують одночасно з КПК, рекомендується ознайомитися з інструкціями для медичного застосування цих препаратів.

Вплив інших лікарських засобів на препарат Дарілія

Взаємодії можливі з лікарськими засобами, що індукують мікросомальні ферменти. Це призводить до збільшення кліренсу статевих гормонів, що, у свою чергу змінює характер менструальної кровотечі та/або спричинює втрату ефективності контрацептиву.

Терапія

Індукція ферментів може бути виявлена через декілька днів лікування. Максимальна індукція ферментів загалом спостерігається через декілька тижнів. Після відміни лікування індукція ферментів може тривати близько 4 тижнів.

Короткострокове лікування

Жінки, які приймають лікарські засоби, що індукують ферменти, мають тимчасово використовувати бар’єрний метод або інший метод контрацепції додатково до КПК. Бар’єрний метод слід застосовувати протягом усього терміну лікування відповідним препаратом і ще протягом 28 днів після припинення його застосування.

Якщо терапія препаратом-індуктором розпочинається у період застосування останніх таблеток КПК з поточної упаковки, то прийом таблеток з наступної упаковки КПК слід розпочати одразу після закінчення активних таблеток у попередній упаковці, пропустивши прийом таблеток плацебо.

Довгострокове лікування

Жінкам при довгостроковій терапії діючими речовинами, що індукують ферменти печінки, рекомендується бар’єрний або інший відповідний негормональний метод контрацепції.

Нижчезазначені взаємодії були зафіксовані згідно з опублікованими даними.

Діючі речовини, що збільшують кліренс КПК (зниження ефективності КПК через індукцію ферментів), наприклад: барбітурати, бозентан, карбамазепін, фенітоїн, примідон, рифампіцин; препарати, що застосовуються при ВІЛ-інфекції: ритонавір, невірапін та ефавіренц; також, можливо, фелбамат, гризеофульвін, окскарбазепін, топірамат і рослинні лікарські засоби, що містять екстракт звіробою (Hypericum perfiratum).

Діючі речовини з непостійним впливом на кліренс КПК

При одночасному застосуванні з КПК велика кількість комбінацій інгібіторів ВІЛ-протеази та ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, включаючи комбінації з інгібіторами вірусу гепатиту С (ВГС), можуть підвищувати або знижувати концентрації естрогену або прогестинів у плазмі крові. Сукупний вплив таких змін може бути клінічно значущим у деяких випадках.

Тому слід ознайомитися з інформацією щодо медичного застосування лікарського засобу для лікування ВІЛ/ВГС, що приймається одночасно. При наявності будь-яких сумнівів жінкам додатково слід використовувати бар’єрний метод контрацепції при терапії інгібіторами протеази або інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази.

Субстанції, що призводять до зниження кліренсу КПК (інгібітори ферментів)

Клінічна значимість можливих взаємодій все ще залишається нез’ясованою.

Одночасне застосування з сильними інгібіторами CYP3A4 може підвищити плазмові концентрації  естрогену або прогестину, або обох діючих речовин.

У дослідженні застосування багаторазових доз  дроспіренону (3 мг на добу)/етинілестрадіолу (0,02 мг на добу) спільно з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом протягом 10 днів призводило до підвищення AUC (0-24 год) дроспіренону і етинілестрадіолу в 2,7 і 1,4 раза відповідно.

При спільному застосуванні еторикоксибу у дозах 60 мг і 120 мг на добу разом з комбінованими гормональними контрацептивами, що містять 0,035 мг етинілестрадіолу, спостерігалося підвищення концентрації етинілестрадіолу в плазмі в 1,4 і 1,6 раза відповідно.

Вплив препарату Дарілія на інші лікарські засоби

Пероральні контрацептиви можуть впливати на метаболізм інших препаратів. З огляду на це, можуть змінювати концентрації діючих речовин у плазмі та тканинах − як підвищувати (наприклад, циклоспорин), так і знижувати (наприклад, ламотриджин).

На підставі досліджень in vivo у жінок-добровольців, які застосовували омепразол, симвастатин і мідазолам як субстрати-маркери, вплив дроспіренону в дозі 3 мг на метаболізм інших лікарських засобів, опосередкованих цитохромом Р450 малоймовірний.

Етинілестрадіол пригнічує кліренс субстратів ізоферменту CYP1A2, що призводить до слабкого (наприклад теофілін) або помірного (наприклад тизанідин) збільшення їх концентрації в плазмі крові.

Інші форми взаємодії

У пацієнтів без ниркової недостатності одночасне застосування дроспіренону та інгібіторів АПФ або нестероїдних протизапальних засобів не чинить істотного впливу на рівень калію в сироватці крові. Однак одночасне застосування препарату Дарілія та антагоністів альдостерону або калійзберігаючих діуретиків не вивчалося. У цьому випадку необхідно дослідження рівня калію в сироватці крові протягом першого циклу прийому препарату (див. також розділ «Особливості застосування»).

Лабораторні дослідження

Застосування контрацептивів може впливати на результати окремих лабораторних тестів, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз і нирок, а також рівні транспортних білків плазми, таких як кортикостероїдзв’язуючий глобулін і фракції ліпідів/ліпопротеїнів, показники вуглеводного обміну і фібринолізу. Зміни зазвичай відбуваються у межах лабораторних норм.

Маючи невелику антимінералокортикоїдну активність, дроспіренон підвищує активність реніну та альдостерону плазми крові.

Особливості застосування.

У разі наявності будь-якого із зазначених нижче станів/факторів ризику слід ретельно зважувати потенційний ризик та очікувану користь від застосування КПК у кожному окремому випадку та обговорити це  з пацієнткою до того, як вона вирішить розпочати застосування препарату Дарілія.

При загостренні, посиленні або першому виникненні будь-якого із зазначених нижче станів або факторів ризику жінці рекомендується звернутися до лікаря, який може прийняти рішення про необхідність припинення застосування препарату.

У разі підозрюваної або підтвердженої ВТЕ або АТЕ слід припинити застосування КГК. Якщо розпочато антикоагулянтну терапію, слід забезпечити альтернативну адекватну контрацепцію через тератогенний вплив антикоагулянтів (кумарини).

Порушення з боку системи кровообігу

Ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Застосування будь-яких КГК  збільшує ризик розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ) у жінок, порівняно з тими, які їх не застосовують. Застосування препаратів, що містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, асоціюються з нижчим ризиком виникнення ВТЕ. Застосування інших препаратів, таких як Дарілія, може призводити до підвищення ризику удвічі. Рішення про застосування препаратів,  окрім тих, що мають найнижчий ризик розвитку ВТЕ, слід приймати лише після обговорення з жінкою. Необхідно переконатися, що вона усвідомлює ризик розвитку ВТЕ, асоційований із застосуванням препарату Дарілія, ступінь впливу наявних у неї факторів ризику та той факт, що ризик ВТЕ є найвищим протягом першого року застосування. За деякими даними ризик ВТЕ може зростати при відновленні застосування КГК після перерви у 4 тижні або довше.

Серед жінок, які не застосовують КГК і не є вагітними, частота виникнення ВТЕ становить приблизно 2 випадки на 10000 жінок на рік. Однак у будь-якої окремо взятої жінки рівень ризику може бути значно вищим залежно від наявних у неї основних факторів ризику (див. нижче).

Згідно з оцінками, частота розвитку ВТЕ серед жінок протягом одного року, які застосовують КГК, що містять дроспіренон, становить 9-12 випадків на 10000 жінок на рік, що можна порівняти з 6 випадками у жінок, які застосовують КГК, що містять левоноргестрел.

В обох випадках зареєстрована кількість випадків ВТЕ менша ніж очікувана кількість випадків ВТЕ у період вагітності або у післяпологовий період.

Венозна тромбоемболія призводить до летального наслідку в 1-2 % випадків.

Надзвичайно рідко повідомлялося про випадки тромбозу інших кровоносних судин, наприклад артерій і вен печінки, нирок, мезентеріальних судин, ниркових або ретинальних вен та артерій,  у жінок, які застосовують КГК.

Фактори ризику розвитку ВТЕ.

На тлі застосування КГК ризик розвитку венозних тромбоемболічних ускладнень може значно збільшуватися у жінок з додатковими факторами ризику, особливо при наявності множинних факторів ризику (див. таблицю 1).

Препарат Дарілія протипоказаний жінкам з  множинними факторами ризику, у зв’язку з чим пацієнтку можна віднести до групи високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ  «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку ВТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик негативне (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори розвитку ВТЕ.                                                                                        Таблиця 1

Єдиної думки відносно можливої ролі варикозного розширення вен і поверхневого тромбофлебіту у виникненні або прогресуванні венозного тромбозу немає.

Слід також враховувати, що ризик тромбоемболічних ускладнень збільшується у період вагітності та у перші 6 тижнів після пологів (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Симптоми ВТЕ (тромбозу глибоких вен і тромбоемболії легеневої артерії)

У разі виникнення відповідних симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми тромбозу глибоких вен (ТГВ) можуть включати:

- односторонній набряк ноги та/або стопи або набряк уздовж вени на нозі;

- біль або болісна чутливість у нозі, яка може відчуватися тільки при стоянні або ходьбі;

- підвищене відчуття тепла в ураженій нозі; почервоніння або зміна кольору шкіри на нозі.

Симптоми емболії легеневої артерії (EЛА) можуть включати:

- раптовий напад задишки з невідомої причини або прискорене дихання;

- раптовий кашель, який може супроводжуватися  кровохарканням;

- раптовий біль у грудній клітці;

- переднепритомний стан або запаморочення;

- швидке або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (наприклад задишка, кашель) є неспецифічними і можуть бути неправильно оцінені як більш поширені або менш тяжкі симптоми (наприклад, інфекції дихальних шляхів).

Інші ознаки оклюзії судин можуть включати: раптовий біль, набряк, гострий живіт і незначне  посиніння кінцівок.

Якщо оклюзія відбувається в судинах ока,  симптоми можуть варіювати від безболісної нечіткості зору до втрати зору. Іноді втрата зору розвивається майже миттєво.

Ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (ATE).

Епідеміологічні дослідження виявили, що КГК  підвищують ризик розвитку артеріальної тромбоемболії (інфаркт міокарда) або порушення мозкового кровообігу (наприклад транзиторна ішемічна атака, інсульт). Артеріальні тромбоемболічні  ускладнення можуть призводити до летальних наслідків.

Фактори ризику розвитку АТЕ.

Ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень або гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульту) при застосуванні КГК збільшується у жінок, з факторами ризику, описаними в таблиці 2. Препарат Дарілія протипоказаний, якщо у жінки є один серйозний або множинні фактори ризику розвитку ATE,  на основі яких ії можливо  віднести до групи високого ризику розвитку артеріального тромбозу (див. розділ «Протипоказання»). Якщо жінка має більше одного фактора ризику, зростання ризику може бути більшим, ніж сума ризиків, асоційованих із кожним окремим фактором, тому слід брати до уваги загальний ризик розвитку АТЕ. КГК не слід призначати, якщо співвідношення користь/ризик негативне (див. розділ «Протипоказання»).

Фактори розвитку АТЕ.                                                                                        Таблиця 2

Симптоми ATE

У разі виникнення відповідних симптомів жінці слід терміново звернутися за медичною допомогою, а також інформувати лікаря, що вона приймає КГК.

Симптоми гострого порушення кровообігу головного мозку (інсульту)  можуть включати:

- раптове оніміння обличчя, руки або ноги, особливо з однієї сторони тіла;

- раптові проблеми при ходьбі, запаморочення, втрата рівноваги або координації;

- раптова сплутаність свідомості, проблеми з мовленням або сприйняттям;

- раптові проблеми з зором  одного або обох очей;

- несподівано сильний або тривалий головний біль без визначеної причини;

- втрата свідомості або непритомність, із  судомами або без таких.

Тимчасовий характер симптомів може свідчити про транзиторну ішемічну атаку (ТІА).

Симптоми інфаркту міокарда (ІМ) можуть включати:

- біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлювання або розпирання в грудях, руці або нижче груднини;

- дискомфортне відчуття з іррадіацією у спину, щелепу, горло, руки, живіт;

- відчуття переповненості шлунка,  порушення травлення або ядуха;

- посилене потовиділення, нудота, блювання і запаморочення;

- сильна слабкість, неспокій або задишка;

- швидке або нерегулярне серцебиття.

Пухлини

Є дані, що вказують на додаткове підвищення ризику розвитку раку шийки матки при тривалому (більше 5 років) застосуванні КПК, проте оскільки остаточно не з’ясовано, наскільки результати досліджень враховують статеву поведінку і супутні фактори ризику, наприклад інфікування вірусом папіломи людини.

Мета-аналіз даних 54 епідеміологічних досліджень вказує на незначне підвищення відносного ризику (ВР = 1,24) розвитку раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Цей підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після закінчення застосування КПК.

Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років зустрічається рідко, збільшення кількості випадків діагностики раку молочної залози у жінок, які застосовують або нещодавно застосовували КПК, є незначним порівняно із загальним ризиком раку молочної залози, а відомі результати досліджень не підтверджують причинно-наслідкового зв’язку. Підвищення ризику може бути обумовлене як більш ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК, так і біологічною дією КПК або поєднанням обох факторів. Відзначено тенденцію, що рак молочної залози, виявлений у жінок, які будь-коли приймали КПК, клінічно менш виражений, ніж у тих, хто ніколи не приймав КПК.

У рідкісних випадках у жінок, які застосовують КПК, спостерігалися доброякісні, а ще рідше − злоякісні пухлини печінки. В окремих випадках ці пухлини спричиняли небезпечну для життя внутрішньочеревну кровотечу. У разі виникнення сильного болю в епігастральній ділянці, збільшення печінки або ознак внутрішньочеревної кровотечі при диференціальній діагностиці слід враховувати можливість наявності пухлини печінки у жінок, які приймають КПК.

Прийом високодозованих КПК (50 мкг етинілестрадіолу) знижує ризик розвитку раку ендометрія і яєчників. Чи стосується це низькодозованих КПК, остаточно не встановлено.

Інші стани

Прогестероновий компонент препарату є антагоністом альдостерону із калійзберігаючими властивостями. У більшості випадків не відзначається збільшення вмісту калію в сироватці крові. Однак, у клінічному дослідженні у деяких пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції нирок і у разі супутнього застосування калійзберігаючих лікарських засобів при прийомі дроспіренону відбувалося невелике збільшення вмісту калію в сироватці крові. Таким чином, рекомендується контролювати вміст калію в сироватці крові під час першого циклу прийому препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю та у пацієнтів зі значеннями вмісту калію до лікування на рівні верхньої межі норми, а також у разі одночасного призначення лікарських засобів, що затримують калій в організмі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Жінкам з гіпертригліцеридемією або тим, хто має це порушення в сімейному анамнезі, слід враховувати можливий підвищений ризик розвитку панкреатиту при застосуванні КПК.

Хоча незначне підвищення артеріального тиску було описано у багатьох жінок, які приймають КПК, клінічно значуще підвищення артеріального тиску є поодиноким явищем. Лише в рідкісних випадках необхідне негайне припинення прийому КПК. Якщо під час застосування КПК у разі існуючої раніше артеріальної гіпертензії значення артеріального тиску постійно підвищені або значне підвищення артеріального тиску адекватно не відповідає на гіпотензивну терапію, прийом КПК слід припинити. У разі необхідності застосування КПК може бути продовжено, якщо за допомогою гіпотензивної терапії досягнуто нормальних значень артеріального тиску.

Повідомлялося про виникнення або загострення зазначених нижче захворювань під час вагітності та при застосуванні КПК, але їх взаємозв’язок із застосуванням КПК не є остаточно з’ясованим: жовтяниця та/або свербіж, пов’язаний з холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; порфірія; системний червоний вовчак; гемолітико-уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом.

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричинити або посилити симптоми ангіоневротичного набряку.

При гострих або хронічних порушеннях функції печінки може виникнути необхідність припинення застосування КПК, доки показники функції печінки не повернуться до норми. При рецидиві холестатичної жовтяниці, яка вперше виникла у період вагітності або попереднього застосування статевих гормонів, застосування КПК слід припинити.

Хоча КПК можуть впливати на периферичну інсулінорезистентність і толерантність до глюкози, немає даних щодо потреби змінювати терапевтичний режим для жінок з діабетом, які приймають низькодозовані КПК (що містять ≤ 0,05 мг етинілестрадіолу). Проте жінки, які страждають на цукровий діабет, повинні бути під постійним ретельним наглядом протягом усього періоду застосування КПК.

Відомі випадки виникнення хвороби Крона та виразкового коліту на тлі застосування КПК можуть бути пов'язані із застосуванням КПК, але цей зв'язок не доведений. Також повідомлялося про погіршення стану при ендогенній депресії, епілепсії, хворобі Крона та виразковому коліті на тлі застосування КПК.

Іноді може виникати хлоазма, особливо у жінок з хлоазмою вагітних в анамнезі. Жінки, схильні до виникнення хлоазми, повинні уникати тривалого впливу прямих сонячних променів або ультрафіолетового опромінювання під час приймання КПК.

Допоміжні речовини

1 активна таблетка містить 48,53 мг лактози моногідрату, 1 таблетка плацебо містить 37,26 мг лактози безводної. Пацієнткам з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, лактазною недостатністю Лаппа або порушеннями всмоктування глюкози-галактози, які перебувають на безлактазній дієті, не слід застосовувати цей препарат.

Препарат Дарілія містить соєвий лецитин (0,07 мг в 1 таблетці), тому пацієнткам з гіперчутливістю до арахісу або сої не слід приймати цей лікарський засіб.

Таблетки плацебо містять барвник «Жовтий захід» (Е 110), який може спричинити алергічні реакції.

Медичне обстеження/консультації

Перед початком застосування або у разі повторного призначення препарату Дарілія необхідно ретельно вивчити анамнез пацієнтки, включаючи сімейний, провести медичне обстеження і виключити вагітність. Слід виміряти артеріальний тиск, провести об’єктивне дослідження, беручи до уваги протипоказання (див. розділ «Протипоказання») та особливості  застосування (див. розділ «Особливості застосування»). Важливо звернути увагу жінок на ризик виникнення венозного та артеріального тромбозу, включаючи ризик при застосуванні препарату Дарілія  порівняно із таким при застосуванні інших КГК, щодо симптомів ВТЕ та АТЕ, відомих факторів ризику та дій, які необхідно здійснити при підозрі на тромбоз.

Пацієнткам рекомендується уважно прочитати інструкцію для медичного застосування лікарського засобу та дотримуватися рекомендацій, які містяться в ній.

Частота і характер медичних оглядів повинні ґрунтуватися на існуючих нормах медичної практики з урахуванням індивідуальних особливостей кожної жінки.

Слід попередити пацієнтку, що гормональні контрацептиви не захищають від зараження ВІЛ-інфекцією (СНІДом) та інших захворювань, що передаються статевим шляхом.

Зниження ефективності.

Ефективність пероральних контрацептивів може знижуватися у разі пропуску прийому активних таблеток, розладів з боку шлунково-кишкового тракту в період прийому активних таблеток (див. розділ «Спосіб застосування та дози») або при одночасному застосуванні інших лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Погіршення контролю циклу.

При застосуванні КПК можливі  міжменструальні кровотечі (невеликі кров’янисті виділення або проривні кровотечі), особливо протягом перших місяців застосування препарату. Враховуючи це, обстеження при появі будь-яких нерегулярних кровотеч слід проводити тільки після періоду адаптації організму до препарату, що становить приблизно три цикли.

Якщо нерегулярні кровотечі продовжуються або трапляються після декількох нормальних циклів, необхідно розглянути питання про негормональні причини і провести відповідні діагностичні заходи (включаючи кюретаж) для виключення злоякісних новоутворень або вагітності.

У деяких жінок може не настати менструальна кровотеча під час перерви в прийомі КПК. Якщо КПК приймали згідно з вказівками, описаними у розділі «Спосіб застосування та дози», то вагітність малоймовірна. Проте якщо застосування контрацептиву здійснювалося нерегулярно або якщо менструальна кровотеча відсутня протягом двох циклів, то перед продовженням застосування КПК необхідно виключити вагітність.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Препарат Дарілія протипоказаний у період вагітності.

У разі настання вагітності під час застосування препаратуДарілія прийом цього лікарського засобу необхідно негайно припинити. Відомі результати епідеміологічних досліджень інших КПК не вказують на підвищення ризику появи вроджених вад у дітей, народжених жінками, які приймали пероральні контрацептиви до вагітності, так як і на існування тератогенної дії при ненавмисному прийомі пероральних контрацептивів на ранніх термінах вагітності. Відомі дані щодо застосування препарату Дарілія у період вагітності не дають змоги зробити висновок про негативний вплив на вагітність, здоров'я плода або новонародженого. Дотепер надійних епідеміологічних даних немає.

Дослідження на тваринах показали наявність небажаних ефектів протягом вагітності та лактації (див. розділ «Фармакологічні властивості»). На основі цих досліджень на тваринах не можна виключати небажані ефекти внаслідок гормональної дії діючих речовин. Однак загальний досвід застосування КПК під час вагітності не свідчить про існуючий небажаний вплив у людини.

При відновленні застосування препарату Дарілія слід враховувати підвищення ризику розвитку ВТЕ у післяпологовому періоді (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Період годування груддю. КПК можуть зменшувати кількість грудного молока та змінювати його склад. У невеликій кількості діючі речовини, що входять до складу препарату, та їх метаболіти можуть проникати у грудне молоко та можуть впливати на дитину. Жінкам не слід застосовувати препарат Дарілія до повного припинення годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або  іншими механізмами.

Вплив препарату на здатність керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами не вивчався. Серед жінок, які приймають КПК, не було відзначено впливу КПК на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами.

Спосіб застосування та дози.

В одній блістерній упаковці міститься 28 таблеток (24+4): 24 таблетки білого або майже білого кольору (активні таблетки) та 4 таблетки зеленого кольору (таблетки плацебо –неактивні).

Як приймати препарат Дарілія (24+4)

Таблетки необхідно приймати щодня приблизно в один і той же час, у разі необхідності запиваючи невеликою кількістю рідини, в послідовності, зазначеній на блістерній упаковці. Перерв між прийомом таблеток бути не повинно. Необхідно приймати по 1 таблетці на добу протягом 28 днів поспіль. Прийом таблеток з кожної наступної упаковки слід починати після прийому останньої таблетки із попередньої упаковки. Менструальноподібна кровотеча зазвичай настає на 2-3-й день після початку прийому таблеток плацебо (таблетки зеленого кольору в останньому ряду) та не обов'язково закінчується до початку прийому таблеток із нової упаковки.

Як розпочати прийом препарату Дарілія (24+4)

Якщо гормональні контрацептиви у попередній період (минулий місяць) не застосовували. Прийом таблеток слід починати в перший день менструального циклу (тобто в перший день менструальної кровотечі).

Перехід з іншого комбінованого гормонального контрацептива (таблетки, вагінальне кільце або трансдермальний пластир). Жінка повинна розпочати прийом препарату Даріліяна наступний день після звичної перерви або після прийому останньої неактивної таблетки попереднього комбінованого гормонального контрацептива (КГК). При переході з вагінального кільця або трансдермального пластиру прийом таблеток Дарілія бажано розпочинати в день видалення попереднього засобу, але не пізніше дня, запланованого застосування вагінального кільця або трансдермального пластиру.

Перехід з методу, який базується на застосуванні лише прогестагену (міні-пілі, ін'єкції, імплантати) або внутрішньоматкової системи з прогестагеном. Жінка може розпочати прийом препарату Даріліяу будь-який день після припинення прийому «міні-пілі» (у разі імплантата або внутрішньоматкової системи – в день їх видалення, у випадку ін’єкції – замість наступної ін’єкції). Однак у всіх випадках рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому препарату.

Після аборту в І триместрі вагітності. Застосування препарату слід розпочати негайно в той же день після операції. У такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції.

Після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності. Якщо жінка годує груддю–

див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Жінкам необхідно рекомендувати розпочинати прийом препарату Дарілія з 21-28-го дня після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності. Якщо жінка пізніше розпочинає прийом таблеток, слід рекомендувати додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом перших 7 днів прийому таблеток. Однак якщо статевий акт уже відбувся, то перед початком застосування КГК необхідно виключити вагітність або жінці слід дочекатися першої менструації.

Пропуск прийому таблетки.

На пропуск прийому зеленої таблетки плацебо із 4-го ряду можна не зважати. Однак її треба викинути, щоб уникнути випадкового подовження плацебо-фази. Вказівки, що приводяться нижче, стосуються тільки пропуску активних таблеток білого кольору.

Якщо запізнення у прийомі таблетки не перевищує 24 годин, протизаплідна дія препарату не знижується. Пропущену таблетку треба прийняти одразу, як тільки згадали про це. Наступну таблетку з цієї упаковки слід приймати у звичний час.

Якщо запізнення з прийомом пропущеної таблетки перевищує 24 години, контрацептивний захист може зменшитися. У такому випадку необхідно керуватися двома основними правилами:

1. Рекомендована перерва у прийомі гормональних таблеток становить 4 дні; прийом препарату не можна переривати більш ніж на 7 днів.

2. Адекватне пригнічення системи гіпоталамус-гіпофіз-яєчники досягається при безперервному прийомі таблеток протягом 7 днів.

Відповідно до цього у повсякденному житті слід керуватися такими рекомендаціями:

Дні 1-7

Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичний час. Крім того, протягом наступних 7 днів слід використовувати бар’єрний метод контрацепції, наприклад презерватив. Якщо у попередні 7 днів відбувся статевий акт, слід враховувати можливість настання вагітності. Чим більше таблеток пропущено і чим ближче цей пропуск до фази таблеток плацебо, тим вищий ризик вагітності.

Дні 8-14

Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичний час. Якщо жінка правильно приймала таблетки протягом 7 днів перед пропуском, немає необхідності застосовувати додаткові протизаплідні засоби. В іншому разі або при пропуску більше ніж однієї таблетки рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції протягом 7 днів.

Дні 15-24

Вірогідність зниження контрацептивного ефекту значна через наближення фази таблеток плацебо. Однак при дотриманні схеми прийому таблеток можна уникнути зниження контрацептивного захисту. Якщо дотримуватися одного з наступних варіантів, то не виникне необхідності застосовувати додаткові контрацептивні засоби за умови правильного прийому таблеток протягом 7 днів до пропуску. В іншому випадку рекомендується дотримуватися першого із зазначених нижче варіантів і використовувати додаткові методи контрацепції протягом наступних 7 днів.

1. Жінка повинна прийняти останню пропущену таблетку якомога швидше, навіть якщо доведеться прийняти дві таблетки одночасно. Після цього вона продовжує приймати таблетки у звичний час, доки активні таблетки не закінчаться, але 4 таблетки плацебо приймати не слід, потрібно одразу розпочати прийом таблеток із наступної блістерної упаковки. Малоймовірно, що у жінки почнеться менструальноподібна кровотеча до закінчення прийому таблеток з другої упаковки, хоча при прийомі таблеток можуть спостерігатися кров’янисті виділення або проривна кровотеча.

2. Жінці можна також порадити припинити прийом активних таблеток з поточної блістерної упаковки. Замість активних таблеток слід прийняти таблетки плацебо з останнього ряду протягом 4 днів, включаючи дні пропуску таблеток, а потім почати прийом таблеток із наступної блістерної упаковки.

Якщо жінка пропустила прийом таблеток і у неї відсутня менструальноподібна кровотеча під час першої звичної перерви у прийомі препарату, слід розглянути імовірність вагітності.

Рекомендації у випадку порушень з боку шлунково-кишкового тракту.

У разі тяжких порушень з боку шлунково-кишкового тракту (блювання, діареї) можливе неповне всмоктування препарату. У такому випадку слід застосовувати додаткові засоби контрацепції. Якщо протягом 3-4 годин після прийому активної таблетки сталося блювання, необхідно якомога швидше прийняти нову таблетку (з іншої упаковки), яка замінить попередню. Нову таблетку необхідно прийняти впродовж 24 годин після звичного часу прийому. Якщо пройшло більше 24 годин, необхідно дотримуватися правил прийому препарату, зазначених у розділі «Пропуск прийому таблетки». Якщо жінка не хоче змінювати свою звичну схему прийому препарату, їй необхідно прийняти додаткову(і) таблетку(и) з іншої упаковки.

Як змістити час виникнення кровотечі «відміни». Щоб затримати день початку менструації, жінці слід пропустити прийом таблеток плацебо і почати прийом активних таблеток Дарілія з нової упаковки. При бажанні термін прийому можна продовжити аж до закінчення другої упаковки. При цьому можуть спостерігатися проривна кровотеча або кров’янисті виділення. Регулярне застосування препарату Дарілія відновлюється після прийому фази таблеток плацебо.

Щоб змістити настання менструації на інший день тижня, рекомендується скоротити фазу плацебо на бажану кількість днів. Слід зазначити, що чим коротшою буде перерва, тим вища імовірність відсутності менструальноподібної кровотечі та вищий ризик виникнення проривної кровотечі або кров'янистих виділень упродовж періоду прийому таблеток з наступної упаковки (як у випадку затримки настання менструації).

Підготовка до використання  смуги тижневого календаря-стікера

Для того, щоб допомогти пацієнтці стежити за прийомом таблеток, в упаковку вкладений  тижневий календар-стікер, на якому позначені 7 днів тижня.

Жінка повинна вибрати самоклеючу смужку календаря, позначення на якій  починається з дня тижня, коли вона починає приймати таблетки. Наприклад, якщо вона починає приймати таблетки у середу, вибирає наклейку-смужку, яка починається з позначення «Сер.» («Середа»).

Прикласти символ «ð» на смужці до того ж символу на блістерній упаковці і приклеїти  смужку  на блістер  на місце обведене лінією.Кожен день тижня буде позначено паралельно до лінії розташування таблеток у блістерній упаковці. Таким чином  можна бачити, в який день тижня жінка приймає таблетку.Необхідно приймати таблетки у послідовності, зазначеній на блістерній упаковці, поки не будуть прийняті всі 28 таблеток. 

Протягом 4 днів, коли жінка приймає зелені таблетки плацебо, повинна початися менструальноподібна кровотеча.  Вона, як правило, починається на 2-й або 3-й день після  прийому останньої білої активної таблетки Дарілія.

Після того, як жінка прийняла останню зелену таблетку, необхідно почати застосування таблеток із нової блістерної упаковки та застосовувати  наступну смужку семиденного календаря-стікера, незважаючи на те, чи закінчилися кровотеча відміни, чи ні.

Це означає, що жінка розпочне застосування кожної  смужки тижневого календаря  в той самий день тижня і що кровотеча відміни буде відбуватися в ті ж самі дні кожного місяця.

Діти. Препарат Дарілія не призначений для застосування дітям.

Передозування.

Дотепер немає жодних даних про передозування препарату Дарілія.

На підставі загальних даних про застосування КПК виділяють такі симптоми, що можуть спостерігатися при передозуванні: нудота, блювання, а у молодих жінок – незначна кровотеча з піхви. Ніяких антидотів не існує, лікування повинно бути симптоматичним.

Побічні реакції.

Найсерйозніші побічні ефекти, пов’язані із застосуванням КПК, описані в розділі «Особливості застосування».

При одночасному застосуванні дроспіренону та етинілестрадіолу повідомлялося про наступні побічні реакції:

* Нерегулярність менструацій зазвичай минає при продовженні застосування препарату.

Опис окремих небажаних реакцій

Високий ризик розвитку артеріальних і венозних тромботичних та тромбоемболічних ускладнень, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторну ішемічну атаку, венозний тромбоз і тромбоемболію легеневої артерії, був відзначений у жінок, які застосовували КПК. Більш детальна інформація зазначена у розділі «Особливості застосування».

Нижчезазначені серйозні побічні реакції були зареєстровані у жінок, які приймали протизаплідні засоби (див. розділ «Особливості застосування»):

- венозні та артеріальні тромбоемболічні розлади;

- артеріальна гіпертензія;

- пухлини печінки;

- поява або погіршення станів, зв'язок яких з прийомом пероральних контрацептивів не доведений: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, епілепсія, міома матки, порфірія, системний червоний вовчак, герпес вагітних, хорея Сиденгама, гемолітико-уремічний синдром, холестатична жовтяниця;

- хлоазми;

- гострі або хронічні порушення функції печінки, які можуть потребувати відміни пероральних контрацептивів до нормалізації лабораторних показників функції печінки;

- у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть спричинити або посилити симптоми ангіоневротичного набряку.

Частота діагностики раку молочної залози серед жінок, які приймають пероральні контрацептиви, незначно підвищена. Оскільки рак молочної залози у жінок віком до 40 років виникає рідко, підвищення є невеликим порівняно з загальним ризиком розвитку раку молочної залози. Причинно-наслідковий зв'язок з прийомом пероральних контрацептивів не доведений. Докладну інформацію див. у розділах «Протипоказання» і «Особливості застосування».

Взаємодії

Проривні кровотечі та/або зниження контрацептивної дії може виникнути внаслідок взаємодії інших лікарських засобів (індукторів ферментів) із оральними контрацептивами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції у період постмаркетингового спостереження є дуже важливими. Це дає можливість здійснювати контроль за співвідношенням користь/ризик для лікарських засобів. Медичні працівники повинні повідомляти про підозрювані побічні реакції.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °C в оригінальній упаковці для захисту від впливу світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 28 (24+4) таблеток у блістері; по 1 (124+4) або по 3 (324+4) блістери в картонній упаковці. У картонну упаковку вкладено плаский картонний футляр для зберігання блістера та тижневий календар-стікер.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ «Гедеон Ріхтер», Угорщина.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Н-1103, Будапешт, вул. Демреї, 19-21, Угорщина.