Азалептол 25мг таблетки №50

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

АЗАЛЕПТОЛ

(AZALEPTOL)

 

Склад:

діюча речовина: клозапін;

1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль картопляний, крохмаль кукурудзяний, повідон 25.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг – одношарові  таблетки круглої форми, з плоскими верхньою та нижньою поверхнями, краї яких скошені, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру;

таблетки по 100 мг – одношарові  таблетки круглої форми, з плоскими верхньою та нижньою поверхнями, краї яких скошені, з рискою, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру.

 

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТХ N05А Н02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Азалептол – це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних препаратів.

Фармакологічні експерименти продемонстрували, що клозапін не індукує каталепсію та не пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат чинить тільки слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-, D₃- і D₅-рецептори, але проявляє високу ефективність стосовно D₄-рецепторів, а також чинить анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також проявляє антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азалептол проявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів із шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Азалептол ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. У перші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини пацієнтів, а при продовженні терапії до 12 місяців – приблизно у 60 % пацієнтів.

Крім того, було відзначено покращення в деяких аспектах когнітивної дисфункції. Порівняно зі стандартними нейролептиками при застосуванні клозапіну значно зменшився ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективними порушеннями. Тяжкі екстрапірамідні  реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азалептол не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

 

 

Фармакокінетика.

Абсорбція

Всмоктування Азалептолу після перорального застосування становить 90-95 %. Ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азалептол зазнає помірного метаболізму; біодоступність становить 50-60 %.

Розподіл

У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 години). Об’єм розподілу становить 1,6 літра/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми становить майже 95 %.

Біотрансформація/метаболізм

Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення

Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % – з калом.

Лінійність/нелінійність

Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг двічі на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі під кривою «концентрація у плазмі крові/час» (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі крові.

Фармакокінетика окремих груп пацієнтів

Незважаючи на те, що немає досліджень фармакокінетики та біотрансформації, необхідно з особливою обережністю застосовувати препарат пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчовивідних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування препарату протипоказане.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Стійка до терапії шизофренія

Азалептол слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків – це стан, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків – це стан, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб

Азалептол показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона

Азалептол показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються у період хвороби Паркінсона, якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після застосування нижченаведених заходів:

·           відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;

·           спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних препаратів.

 

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату;

·         неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;

·         токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);

·         агранулоцитоз в анамнезі, індукований клозапіном;

·         порушення функції кісткового мозку;

·         епілепсія, що не піддається контролю;

·         алкогольний або інші токсичні психози, медикаментозні інтоксикації, коматозні стани;

·         судинний колапс та/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

·         тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит);

·         гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

·         паралітична непрохідність кишечнику;

·         одночасне застосування з препаратами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Одночасно з Азалептолом не слід застосовувати препарати, які виявляють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати препарат з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму при необхідності, наприклад у разі нейтропенії.

Азалептол може посилювати дію алкоголю та інгібіторів моноаміноксидази (МАО) на ЦНС, а також депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних препаратів і бензодіазепінів. Повідомлялось про летальні випадки після застосування комбінації клозапіну та цих речовин (в тому числі метадону). Особлива обережність потрібна, коли Азалептол призначають у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними препаратами, оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який інколи може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Невідомо, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Одночасне застосування літію або інших лікарських засобів, що діють на ЦНС, підвищує ризик злоякісного нейролептичного синдрому.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азалептол може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших препаратів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Препарат може знижувати судомний поріг, що зумовлює необхідність у корекції дозування протиепілептичних препаратів. Рідко надходили повідомлення про тяжкі епілептичні напади, включаючи перші епізоди судомних нападів та окремі випадки делірію після одночасного застосування препарату Азалептол та вальпроєвої кислоти. Ці ефекти можуть бути зумовлені фармакодинамічною взаємодією, механізм якої на сьогоднішній день не встановлено.

Препарат може підвищувати плазмові концентрації речовин, що значною мірою зв’язуються з білками плазми (наприклад, варфарину та дигоксину) за рахунок їх витіснення із плазмових білкових комплексів. За потреби слід відкоригувати дозування речовин, що зв’язуються з білками.

Рекомендується з обережністю призначати препарат одночасно з лікарськими засобами, які збільшують інтервал QTc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Фармакокінетичні взаємодії

Клозапін є субстратом для багатьох ізоферментів CYP450, зокрема, 3A4, 1A2 та 2D6. Це зводить до мінімуму ризик метаболічних взаємодій внаслідок впливу на окрему ізоформу. Попри це, необхідний ретельний моніторинг рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які одночасно приймають інші лікарські засоби, яким притаманна афінність до одного або декількох із цих ферментів.

Одночасне застосування речовин, що впливають на ці ізоферменти, може призвести до зростання або зниження рівнів клозапіну в плазмі крові та/або одночасно введених речовин.

Теоретично, клозапін може спричиняти підвищення плазмових рівнів трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів класу 1с, що, як відомо, зв’язуються з цитохромом Р450 2D6. Може виникнути необхідність застосування означених препаратів у менших дозах. Однак на сьогоднішній день не надходило повідомлень про клінічно значущі взаємодії.

Комбінація препарату Азалептол з речовинами, що впливають на активність ізоферментів CYP450, може зумовити зниження або зростання рівнів клозапіну в плазмі крові:

Інгібітори

·         Одночасне застосування інгібіторів ферментів, таких як циметидин (інгібітор CYP1A2, 3A4 та 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP3A4), кларитроміцин, азитроміцин, флувоксамін (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин  (1A2) або пероральні контрацептиви (1A2, 3A4, 2C19), з високими дозами препарату Азалептол асоціюється з підвищенням рівня клозапіну в плазмі крові та зростанням частоти небажаних ефектів.

·         Надходили повідомлення про підвищення рівнів клозапіну в плазмі крові у пацієнтів, які приймали препарат у комбінації з флувоксаміном (інгібітор CYP3A4 та CYP1A2; підвищення до
10 разів) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (ІЗЗС), такими як пароксетин (інгібітор CYP1A2, 2D6), сертралін (інгібітор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP2D6, підвищення до 2 разів) або циталопрам (можливо, слабкий інгібітор CYP1A2 із, можливо, найнижчим серед усіх ІЗЗС потенціалом клінічно значущої взаємодії). Однак, були отримані повідомлення про клінічно значущі взаємодії після одночасного застосування циталопраму та клозапіну. Підвищення концентрації клозапіну також спостерігалося у пацієнтів, які приймали цей лікарський засіб у комбінації з венлафаксином.

·         Азольні антимікотичні засоби та інгібітори протеаз є потужними інгібіторами/індукторами CYP3A4. Можна також очікувати, що ці препарати спричинятимуть клінічно значущі взаємодії з клозапіном. Проте на сьогоднішній день повідомлення про такі взаємодії не надходили.

Субстрати

·         Кофеїн (субстрат CYP1A2) може підвищувати рівні клозапіну в плазмі крові. Рівні клозапіну в плазмі крові знижуються приблизно на 50% після п’яти днів без прийому кофеїну. Про це слід пам’ятати, якщо змінюється кількість чашок кави або чаю, які випиваються щодня. Значне зростання рівнів клозапіну та N-десметилклозапіну спостерігалося після одночасного прийому 2х250 мг ципрофлоксацину. Також повідомлялося про взаємодії з норфлоксацином та еноксацином.

Індуктори

·         Лікарські засоби, що індукують P450 CYP3A4 (наприклад, карбамазепін та рифампіцин), можуть знижувати рівні клозапіну в плазмі крові. Припинення одночасного прийому карбамазепіну призводило до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові.

·         Встановлено, що одночасне застосування фенітоїну зумовлює зниження рівнів клозапіну в плазмі крові, що призводить до зменшення ефективності раніше ефективної дози препарату Азалептол.

·         Тютюнопаління індукує CYP1A2. Різка відмова від куріння у завзятих курців, таким чином, може призвести до зростання рівнів клозапіну в плазмі крові, та до збільшення частоти небажаних ефектів.

·         Омепразол є індуктором CYP1A2 та CYP3A4, а також інгібітором CYP2C19. Отримано окремі повідомлення про взаємодії з інгібіторами протонної помпи (підвищення концентрацій клозапіну після прийому омепразолу та пантопразолу або комбінації ланзопразолу та пароксетину).

 

Особливості застосування.

Потенційно тяжкими небажаними ефектами лікування препаратом Азалептол є гранулоцитопенія та агранулоцитоз, що спостерігається із частотою 3 % та 0,7 % відповідно. Агранулоцитоз може становити загрозу для життя.

Частота агранулоцитозу та коефіцієнт смертності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво знизилися з моменту впровадження моніторингу кількості лейкоцитів та абсолютної кількісті нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими.

Отже, препарат Азалептол можна застосовувати тільки пацієнтам з шизофренією або пацієнтам з психотичними розладами, які розвиваються у період хвороби Паркінсона, пацієнтам, які продемонстрували відсутність відповіді або неадекватну реакцію на інші нейролептики або у яких розвиваються тяжкі екстрапірамідні побічні ефекти (зокрема пізня дискінезія) при прийомі інших нейролептиків. 

Препарат Азалептол також можна застосовувати пацієнтам з шизофренією та шизоафективним розладом, яким, з огляду на історію хвороби або поточну клінічну картину, загрожує довгостроковий ризик рецидиву суїцидальної поведінки.

Через ризики, пов’язані із застосуванням препарату Азалептол, його призначення можливе, якщо:

• пацієнти на вихідному рівні мають нормальну кількість лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥ 3500/мм³(3,5х10⁹/л) та нормальну лейкоцитарну формулу та

• обчислення загальної кількості лейкоцитів у пацієнтів та, якщо можливо, абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тижнів лікування та принаймні кожні 4 тижні після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тижні після повного припинення лікування препаратом Азалептол.  

Пацієнтам з медикаментозно індукованою дискразією крові в анамнезі ні в якому разі не слід призначати препарат Азалептол (див. «Протипоказання»).

Лікарі, які призначають цей препарат, повинні чітко дотримуватися рекомендацій щодо заходів безпеки.

Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азалептол, потрібно нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі, якщо у пацієнта починає розвиватися будь-яке інфекційне захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як гарячка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути проінформовані, що у разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

За 10 днів до початку лікування Азалептолом необхідно підрахувати кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5х10⁹/л [3500/мм³] і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2,0х10⁹/л [2000/мм³]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому – не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і чотири тижні після повного припинення застосування препарату Азалептол. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові.

Переривання курсу терапії з причин, не пов’язаних з гематологічними показниками

Тим пацієнтам, у яких терапія Азалептолом, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж один раз на 4 тижні. Якщо ж терапію Азалептолом було припинено на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу препарату потрібно відтитрувати повторно.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів

Якщо у перші 18 тижнів лікування Азалептолом кількість лейкоцитів знижується до 3,5х10⁹/л (3500/мм³) та 3,0х10⁹/л (3000/мм³) або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2,0х10⁹/л (2000/мм³) та 1,5х10⁹/л (1500/мм³), аналізи гематологічних показників потрібно проводити щонайменше 2 рази на тиждень. Така сама схема застосовується, якщо після 18 тижнів терапії показники кількості лейкоцитів знижуються до 3,0х10⁹/л (3000/мм³) та 2,5х10⁹/л (2500/мм³), абсолютна кількість нейтрофілів – до 1,5х10⁹/л (1500/мм³) та 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

Крім того, якщо відзначається істотне зниження кількості лейкоцитів порівняно з початковим рівнем, необхідно провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. «Значне зниження» визначається як однократне зниження кількості лейкоцитів до 3,0х10⁹/літр (3000/мм³) або більше, або загальне зниження до 3,0х10⁹/л (3000/мм³) або більше протягом трьох тижнів.

Негайне припинення лікування препаратом Азалептол є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою, ніж 3000/мм³ (3,0х10⁹/л), або АКН менша, ніж 1500/мм³ (1,5х10⁹/л) після 18 тижнів. Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід підрахувати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Після припинення застосування препарату Азалептол  аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.                                                                      

Якщо після відміни препарату Азалептол спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм³ (2,0х10⁹/л) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³ (1,0х10⁹/л), лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Якщо можливо, пацієнта слід госпіталізувати до спеціалізованого гематологічного відділення; можуть бути показані захисна ізоляція та застосування GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора) або G-CSF (гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора). Лікування колонієстимулюючим фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

У випадку розвитку інфекції необхідно негайно розпочати антибактеріальну терапію через ризик септичного шоку.

Пацієнтам, у яких застосування препарату Азалептол було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей препарат. Рекомендується підтвердити результати загального аналізу крові, провівши це обстеження два дні поспіль. Однак препарат Азалептол  слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу крові.

Рецепти, призначені лікарем, для отримання препарату Азалептол слід помітити як “ПАК” (повний аналіз крові).

Препарат Азалептол необхідно відмінити, якщо кількість еозинофілів перевищує 3,0х10⁹/л (3000/мм³; див. «Побічні реакції»); терапію можна поновити тільки після зменшення кількості еозинофілів до значення нижче 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

У випадку тромбоцитопенії (див. «Побічні реакції») препарат Азалептол слід відмінити, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 50 × 10⁹/л (50 000/мм³).

Кардіотоксичність

Початкова доза для пацієнтів із серцевими захворюваннями повинна бути низькою (12,5 мг одноразово у перший день). Збільшувати дозу слід повільно і поступово (див. «Спосіб застосування та дози»). Препарат протипоказаний пацієнтам із тяжкими серцево-судинними захворюваннями (див. «Протипоказання»). Пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі або з виявленими під час медичного обстеження відхиленнями у серцево-судинній системі слід направити на консультацію до спеціаліста щодо подальшого обстеження, яке має включати ЕКГ (див. «Протипоказання»). Такі пацієнти можуть приймати препарат Азалептол, тільки якщо очікувана користь значно перевищує ризики. Лікар має розглянути необхідність проведення ЕКГ до лікування.

Під час проведення лікування препаратом Азалептол може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках (приблизно в 1 на 3000 пацієнтів) колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання з можливим летальним наслідком. Такі реакції розвиваються наймовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози препарату; у дуже рідкісних випадках такі реакції спостерігалися навіть після застосування першої дози препарату. Отже, на початку лікування препаратом Азалептол необхідно проводити ретельне медичне спостереження за пацієнтами. Моніторинг артеріального тиску в положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів з хворобою Паркінсона.

Тахікардія, що виникає у спокої і супроводжується аритмією, задишка або симптоми серцевої недостатності можуть зрідка спостерігатися у перші два місяці лікування, і дуже рідко – після цього (дивіться «Побічні реакції»). Якщо виникають ці симптоми, особливо у період підвищення дози, слід якомога швидше провести діагностику, щоб виключити міокардит. Інші симптоми, що можуть спостерігатися на додаток до вищевказаних симптомів, включають симптоми інфаркту міокарда або грипу. Іноді інфаркт міокарда був летальним.

Однак наявні у пацієнта раніше тяжкі захворювання серця значно ускладнюють оцінювання причинно-наслідкового зв’язку.

При підозрі на міокардит або кардіоміопатію застосування препарату Азалептол потрібно негайно відмінити, а пацієнт має одразу звернутися до кардіолога.

Аналогічні ознаки і симптоми можуть також розвитися на більш пізніх етапах терапії і можуть бути пов’язані з кардіоміопатією. У таких випадках показане проведення подальших обстежень. При підтвердженні діагнозу кардіоміопатії застосування препарату Азалептол необхідно відмінити. Пацієнтам, які перенесли клозапін – індукований міокардит або кардіоміопатію, не слід поновлювати прийом цього препарату.

У деяких випадках міокардиту (приблизно 14 %) та перикардиту/перикардіального випоту також повідомлялось про еозинофілію; невідомо, проте, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.

Подовження інтервалу QT

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується проявляти обережність при застосуванні препарату пацієнтам з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу QT.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних препаратів, рекомендується проявляти обережність при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал QTc.

Цереброваскулярні небажані явища

Підвищення майже в 3 рази ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ спостерігалося при застосуванні деяких атипових нейролептиків у пацієнтів з деменцією. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений у разі застосування інших нейролептиків та для інших категорій пацієнтів. Азалептол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із факторами ризику розвитку інсульту.

Епілепсія

Препарат Азалептол може знижувати судомний поріг. Пацієнти, які мають в анамнезі епілепсію, потребують ретельного моніторингу стану на фоні терапії препаратом Азалептол, з огляду на повідомлення про пов’язані з прийомом препарату судомні напади (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких випадках дозу слід зменшити та, якщо необхідно, розпочати лікування протиепілептичними засобами.

Пацієнтам, які мають в анамнезі напади судом, лікування слід починати з одноразового прийому
12,5 мг у перший день, а збільшення дози має бути повільним і здійснюватися поступово (див. «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення температури тіла

Під час лікування препаратом Азалептол у пацієнтів може розвиватись транзиторне підвищення температури тіла вище 38°C з піком захворюваності у перші три тижні лікування. Це підвищення температури тіла в більшості випадків має доброякісний характер. У деяких випадках воно може асоціюватися зі збільшенням або зі зменшенням кількості лейкоцитів. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла слід ретельно обстежити, щоб виключити можливість інфекції або розвиток агранулоцитозу. Причиною високої температури може бути розвиток злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо діагностовано ЗНС, лікування препаратом Азалептол слід негайно припинити і розпочати необхідні терапевтичні заходи.

Препарат Азалептол може викликати седативний ефект і збільшення маси тіла, внаслідок чого зростає ризик тромбоемболії; тому таким пацієнтам необхідно уникати зниження рухової активності.

Антихолінергічні ефекти

Препарату Азалептол притаманні антихолінергічні властивості, що можуть спричиняти небажані ефекти на весь організм. Ретельний моніторинг стану пацієнта необхідний при збільшенні передміхурової залози та закритокутової глаукоми. Ймовірно, через свої антихолінергічні властивості препарат Азалептол може спричиняти порушення перистальтики кишечнику різної тяжкості: від запору до калової пробки, кишкової непрохідності та паралітичної непрохідності кишок. Рідко ці випадки можуть бути летальними (див. «Побічні реакції»).

Особливої уваги потребують пацієнти з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання у нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні препарати, що можуть стати причиною запору (особливо препарати з антихолінергічними властивостями, наприклад: різні нейролептики, антидепресанти та протипаркінсонічні засоби), оскільки у цих пацієнтів можливе погіршення стану. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору.

З особливою обережністю необхідно призначати препарат одночасно з іншими бензодіазепінами (або іншими препаратами центральної дії; див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метаболічні порушення

Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азалептол, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/ цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Гіперглікемія

Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з Азалептолом, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азалептолу. Іноді повторне призначення препарату супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дія Азалептолу на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджувалася. Пацієнтам з діагнозом цукровий діабет, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози у пацієнтів із факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. У пацієнтів, які застосовують Азалептол та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, можливе порушення толерантності до глюкози. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще. В деяких випадках вдається нормалізувати рівень глюкози в крові після відміни атипових нейролептиків; в інших випадках гіперглікемія вимагає подальшого лікування навіть після припинення прийому нейролептиків.

Для пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азалептолу.

Дисліпідемія

Небажані явища, пов’язані зі зміною маси тіла, спостерігалися у пацієнтів, які отримували атипові антипсихотичні засоби, у тому числі Азалептол. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку лікування та періодично протягом лікування.

Збільшення маси тіла

Збільшення маси тіла спостерігається у разі застосування препарату Азалептол. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азалептол, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування препаратом Азалептол розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, потрібно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування препаратом Азалептол слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до нормальних значень. У таких випадках після повторного застосування препарату Азалептол слід ретельно контролювати печінкову функцію.

Розлади з боку нирок

Початкова доза для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості повинна бути низькою (12,5 мг один раз на добу у перший день лікування) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Застосування пацієнтам віком від 60 років

Розпочинати лікування пацієнтів літнього віку рекомендується з найнижчої дози препарату (див. «Спосіб застосування та дози»).

Лікування препаратом Азалептол може супроводжуватися появою ортостатичної гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.

Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів препарату Азалептол, таких як затримка сечі та запор.

Пацієнти віком від 60 років з деменцією

Дані, отримані у ході двох великих спостережуваних досліджень, показали, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними препаратами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими пацієнтами, які не отримують лікування. Як фактори ризику у літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання (наприклад пневмонія, з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб точно оцінити величину ризику; причина підвищеного ризику залишається на сьогодні невідомою.

Підвищений ризик летального наслідку відзначався серед пацієнтів літнього віку (≥60 років), які страждали на пов’язані з деменцією психотичні/поведінкові розлади та приймали атипові нейролептики, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Аналіз результатів 17 плацебо-контрольованих досліджень показав, що ризик смертності у цій популяції пацієнтів був у 1,6-1,7 раза вищий, ніж у тих, хто приймав плацебо. Фактори ризику підвищеної смертності у разі застосування нейролептиків включають: седативний ефект, серцево-судинні захворювання (наприклад, аритмія, раптова серцева смерть) або захворювання легень (наприклад, пневмонія з аспірацією або без неї).

Азалептол не схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних із деменцією, у пацієнтів віком від 60 років.

Симптоми «ефекту рикошету» / відміни

Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування препарату (наприклад, через розвиток лейкопенії), за пацієнтом слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Азалептол містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

В дослідженнях на тваринах спостерігались токсичні ефекти. Клінічні дані щодо застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Контрольовані дослідження за участю людей не проводились, тому безпека препарату для вагітних жінок не встановлена.

При застосуванні препарату вагітним слід дотримуватися обережності та призначати тільки у разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Жінки репродуктивного віку

У результаті переходу з іншого нейролептика на Азалептол можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Нетератогенні ефекти

Неонатальна експозиція антипсихотичних препаратів (у тому числі препарату Азалептол) протягом третього триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни препарату. Повідомлялося про випадки збудження, незвичайне підвищення або зниження м’язового тонусу, тремору, сонливості, розладів з боку дихання або розладів харчування. Ці ускладнення можуть відрізнятися за тяжкістю; у деяких випадках симптоми минають самі, в інших випадках новонароджені потребують лікування у відділенні інтенсивної терапії та подовження терміну госпіталізації.

Нейролептики, в тому числі препарат Азалептол, не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли це вкрай необхідно. Якщо під час вагітності необхідно припинити лікування препаратом, не слід різко відміняти препарат.

Годування груддю

Дослідження, проведені на тваринах, показують, що клозапін потрапляє у грудне молоко. Жінки, які отримують лікування препаратом Азалептол, не повинні годувати груддю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Препарат Азалептол впливає на швидкість реакцій пацієнта та його здатність керувати транспортними засобами або працювати з інструментами чи механізмами.

Препарат Азалептол чинить седативну дію і може знижувати судомний поріг. Тому пацієнтам слід утримуватися від таких дій, як керування транспортними засобами або користування механізмами, особливо протягом перших тижнів лікування.

 

 

Спосіб застосування та дози.

Дози препарату підбирати індивідуально. Для кожного пацієнта слід застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Розпочинати лікування препаратом Азалептол необхідно лише тоді, коли у  пацієнта загальна кількість лейкоцитів становить ≥ 3500/мм³ (3,5 x 10⁹/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) і показники знаходяться у межах стандартизованого нормального діапазону значень.

Корекція дози показана пацієнтам, які також отримують лікарські засоби, що вступають у фармакодинамічну та фармакокінетичну взаємодію з препаратом Азалептол, такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

Рекомендовано нижчезазначене дозування.

Стійка до терапії шизофренія

Початкова доза

У 1-й день призначають 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 або 2 рази, та1 або 2 таблетки 25 мг на
2-й день. За умови доброї переносимості дозу можна збільшувати поступово на 25-50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього у разі необхідності добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами 2 рази на тиждень або, бажано, щотижнево.

Терапевтичний діапазон

У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при дозі 300-450 мг/добу, яку слід розподілити на кілька прийомів. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися менші добові дози, у той час як інші можуть потребувати до 600 мг/добу.

Загальну добову дозу можна розподілити на нерівні дози, найбільшу з них потрібно прийняти перед сном.

Максимальна доза

Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні більш високі дози; у таких випадках доцільним є поступове збільшення дози (тобто приріст дози не повинен перевищувати 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливе при дозах, що перевищують 450 мг/добу.

Підтримуюча доза

Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких доз препарату. Для цього рекомендовано поступово зменшувати дозу препарату. Лікування потрібно проводити протягом не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, може бути доцільним одноразовий вечірній прийом препарату.

Відміна терапії

У випадку запланованого припинення лікування препаратом Азалептол рекомендується поступове зниження дози протягом 1-2 тижнів. При необхідності різкої відміни препарату (наприклад, через лейкопенію) слід пильно спостерігати за пацієнтом через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічним рикошет-ефектом (наприклад, посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея).

Відновлення терапії

Якщо після останнього прийому препарату Азалептол минуло більше 2 днів, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 2 або 2 рази у 1-й день. Якщо ця доза препарату переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у хворого в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід здійснювати дуже обережно.

Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію препаратом Азалептол

Як правило, Азалептол не слід призначати у комбінації з іншими нейролептиками. Якщо ж лікування препаратом Азалептол необхідно розпочати пацієнту, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендується, якщо можливо, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом одного тижня. Лікування препаратом Азалептол може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 годин після повного припинення прийому іншого нейролептика.

Ризик  рецидиву суїцидальних спроб

Рекомендації з дозування та способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії.

Психотичні розлади протягом терапії  хвороби Паркінсона

Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (половина 25 мг таблетки), прийнята як разова доза ввечері. Подальші збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням у 2 рази на тиждень до 50 мг – дози, яку слід досягати до кінця 2-го тижня. Загальну добову дозу слід переважно приймати одноразово ввечері.

Середня ефективна доза, як правило, становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня у дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільної терапевтичної відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг на тиждень.

Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози слід обмежити або припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. Артеріальний тиск необхідно контролювати протягом перших тижнів лікування.

Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом принаймні 2 тижнів, можна збільшити дозу нейролептика, якщо збільшення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Азалептолу можна збільшити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або за два прийоми.

Завершення терапії

Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг принаймні за 1 тиждень (краще – за 2 тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії або агранулоцитозу. У цій ситуації необхідний ретельний психічний контроль за пацієнтом, оскільки симптоми можуть швидко відновитися.

Застосування пацієнтам літнього віку

Рекомендується розпочинати лікування з особливо низької дози препарату (у 1-й день – 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше ніж на 25 мг на добу.

Застосування пацієнтам із серцево-судиними порушеннями

Рекомендується починати лікування з низької дози препарату (у 1-й день – 12,5 мг 1 раз на добу) з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із нирковою недостатністю

Для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю початкова доза препарату повинна становити у 1-й день – 12,5 мг 1 раз на добу з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування пацієнтам із печінковою недостатністю

Пацієтам з печінковою недостатністю слід застосовувати препарат з обережністю та регулярно моніторувати показники функції печінки.

 

Діти.

Безпека та ефективність лікування препаратом Азалептол для дітей не встановлені, тому препарат не слід застосовувати дітям.

 

Передозування.

Тяжке передозування, випадкове чи здійснене з суїцидальними намірами, становить серйозну небезпеку для пацієнта.

Відомо, що у разі гострого навмисного або випадкового передозування препаратом Азалептол смертність становить приблизно 12 %. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Були повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, спричиненого прийомом понад 10000 мг. Однак у декількох дорослих пацієнтів, переважно у тих, хто раніше не застосовував Азалептол, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожували життю, і в одному випадку – до смерті. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг призводив до вираженого седативного ефекту або коми, але без летального наслідку.

 

Симптоми.

Сонливість, летаргія, кома, арефлексія, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, коливання температури; артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання, дихальна недостатність.

Лікування.

Специфічний антидот невідомий. Показані такі неспецифічні заходи: негайне та повторне промивання шлунка та/або подальше введення активованого вугілля протягом шести годин після застосування препарату. Перитонеальний діаліз та гемодіаліз навряд чи будуть ефективними; кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг стану пацієнта); постійний контроль електролітів та кислотно-лужної рівноваги. Перитонеальний діаліз або гемодіаліз за наявності олігурії або анурії (хоча це суттєво не прискорить швидкість виведення через високе зв’язування препарату з білками).

При антихолінергічному ефекті застосовують парасимпатоміметичні агенти фізостигміну (проникає через гематоенцефалічний бар’єр), піридостигмін або неостигмін.

При аритмії застосовують препарати калію, бікарбонат калію або дигіталіс залежно від симптомів; хінідин або прокаїнамід протипоказані.

При артеріальній гіпотензії проводять інфузію альбуміну або плазмозамінників. Допамін або ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами. Адреналін та інші бета-симпатоміметики протипоказані (можливе збільшення вазодилатації).

У разі судом застосовують діазепам внутрішньовенно або фенітоїн внутрішньовенно повільно. Барбітурати тривалої дії протипоказані.

Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати протягом щонайменше
5 днів.

 

Побічні реакції.

Здебільшого профіль небажаних явищ при застосуванні клозапіну є передбачуваним завдяки його фармакологічним властивостям. Важливим винятком є здатність препарату спричиняти розвиток агранулоцитозу. Через цей ризик призначення препарату обмежується застосуванням для лікування шизофренії, резистентної до лікування іншими лікарськими засобами, та психозу, що спостерігається в ході терапії хвороби Паркінсона, у разі, якщо стандартне лікування виявилося неефективним. Хоча моніторинг за показниками крові є важливою частиною спостереження за пацієнтами, які отримують клозапін, лікар повинен знати про інші рідкісні, але серйозні небажані реакції, що можуть бути діагностовані на ранніх стадіях розвитку тільки шляхом ретельного спостереження за пацієнтом та опитування пацієнта, з метою запобігання захворюваності та летальності.

З боку системи крові  та лімфатичної системи

Часто: зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, лейкопенія.

Нечасто: агранулоцитоз.

Рідко: лімфопенія.

Дуже рідко: тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія.

Гранулоцитопенія та/або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії Азалептолом. Хоча агранулоцитоз у більшості випадків минає після відміни лікування, він може призвести до сепсису та виявитися смертельним. Більшість випадків агранулоцитозу (приблизно 70 %) спостерігаються протягом перших 18 тижнів терапії. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко відмінити прийом Азалептолу. Для того потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів крові.

Можуть виникати лейкоцитоз та/або еозинофілія невідомої етіології, особливо протягом кількох перших тижнів терапії.

Порушення обміну речовин

Часто – дуже часто: збільшення маси тіла (4 – 31 %), що може бути суттєвим.

Рідко: порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету.

Дуже рідко: тяжка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

 

Порушення психіки

Часто: дизартрія.

Нечасто: дисфемія.

Рідко: занепокоєння, збудження.

Дуже рідко: обсесивно-компульсивні розлади.

З боку нервової системи

Дуже часто: сонливість та седативний ефект (39 – 46 %), запаморочення (19 – 27 %).

Часто: головний біль, тремор, ригідність м’язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування.

Рідко: сплутаність свідомості, делірій.

Азалептол може спричиняти зміни показників ЕEГ, включаючи комплекси спайків та хвиль. Препарат знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою вірогідністю ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією, яка була раніше. В таких випадках необхідно зменшити дозу та у разі необхідності призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. Були повідомлення про виникнення судом з летальним наслідком. Призначаючи інших протисудомні препарати, слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Екстрапірамідні симптоми є легшими і спостерігаються рідше, ніж після застосування традиційних нейролептиків. Гостра дистонія не підтверджена як небажаний ефект терапії препаратом Азалептол.

Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування препаратом разом з іншими нейролептиками. При прийомі Азалептолу послаблювалися симптоми пізньої дискінезії, що розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.

Нечасто надходили повідомлення про злоякісний нейролептичний синдром у пацієнтів, які отримували монотерапію препаратом Азалептол або приймали цей препарат у комбінації з літієм чи іншими препаратами центральної дії. У таких випадках слід негайно відмінити препарат і розпочати інтенсивну терапію. Основними симптомами злоякісного нейролептичного синдрому є ригідність, гіпертермія, зміни з боку психіки та лабільність вегетативної нервової системи.

З боку органів зору

Часто: затьмарення зору.

З боку серця

Дуже часто: тахікардія (особливо у перші тижні лікування препаратом Азалептол; 25 %).

Дуже рідко: зупинка серця.

Часто можуть спостерігатися зміни ЕКГ (зниження сегмента ST, згладжування та інверсія Т-хвилі, порушення провідності). Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит (з перикардіальним випотом або без такого), кардіоміопатію та міокардит (з еозинофілією або без такого); деякі з яких виявилися летальними. Клінічні симптоми можуть нагадувати симптоми інфаркту міокарда або грипу. Тому слід мати на увазі діагноз міокардиту у пацієнтів, які приймають препарат Азалептол, та в яких у стані спокою розвинулась тахікардія, що супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності; якщо діагноз підтверджується, лікування препаратом слід припинити.

Дуже рідко надходять повідомлення про випадки кардіоміопатії. Якщо діагностовано кардіоміопатію, препарат Азалептол необхідно відмінити.

З боку судинної системи

Часто: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, синкопе.

Рідко: тромбоемболія, включаючи летальні випадки та випадки, що супроводжувалися некрозом органів (наприклад, кишечника); колапс кровообігу внаслідок вираженої артеріальної гіпотензії, особливо у зв’язку з різким підвищенням дози, з потенційно тяжкими наслідками зупинки серця або дихання.

Частота та ступінь тяжкості гіпотензії залежить від швидкості та кількості підвищеної дози.

З боку дихальної системи

Рідко: аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи) при ковтанні (внаслідок дисфагії).

Дуже рідко: пригнічення або зупинки дихання. Повідомлялось про пневмонію та інфекції нижніх дихальних шляхів, з можливим летальним наслідком, на фоні лікування препаратом Азалептол.

З боку травної системи

Дуже часто: запор (14 – 25 %), гіперсалівація (31 – 48 %).

Часто: нудота, блювання, анорексія, сухість у роті.

Рідко: дисфагія.

Дуже рідко: збільшення слинної залози, непрохідність кишечнику, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози

Часто: підвищення печінкових ферментів.

Рідко: гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит.

Дуже рідко: фульмінантний некроз печінки.

У разі, якщо розвивається жовтяниця, застосування препарату слід припинити.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже рідко: шкірні реакції.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Часто: нетримання сечі, затримка сечі.

Дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, порушення функції нирок, ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи

Дуже рідко: пріапізм, імпотенція, зміни еякуляції, дисменорея.

Загальні порушення

Часто: стомленість, підвищення температури тіла, порушення регуляції потовиділення та температури тіла.

Лабораторні показники

Рідко: підвищення рівня креатинфосфокінази.

Дуже рідко:гіпонатріємія.

Дуже рідко надходили повідомлення про шлуночкову тахікардію, зупинку серця та подовження інтервалу QT, що могли асоціюватися зі шлуночковою тахікардією «піруетного» типу; у цих випадках неможливо зробити остаточні висновки про наявність причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням цього лікарського засобу.

Летальні випадки при лікуванні

Відомо, що у пацієнтів із психічними захворюваннями, які застосовують стандартні нейролептики, може трапитися раптова смерть невизначеної етіології, але також вона може наступити у пацієнтів, які не отримують лікування.

Такі випадки раптової смерті мали місце і серед пацієнтів, які приймали препарат, навіть серед пацієнтів молодшого віку. Можливо, причина полягає у небажаних ефектах препарату  на серцево-судинну систему (зміни ЕКГ, аритмії, кардіоміопатія, міокардит).

Перелік небажаних побічних ефектів на основі спонтанних повідомлень, отриманих у післяреєстраційний період (частота невідома)

З боку імунної системи

Набряк Квінке, лейкоцитокластичний васкуліт

Порушення обміну речовин

Псевдофеохромоцитома

З боку нервової системи

Холінергічний синдром; зміни ЕЕГ, плевротонус (синдром «Пізанської вежі»).

З боку серця

Інфаркт міокарда, що може призводити до летального наслідку; стенокардія.

З боку дихальної системи

Бронхоспазм, закладеність носа.

З боку травної системи

Діарея; дискомфорт у животі/печія/диспепсія, коліт.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози

Печінковий стеатоз; печінковий некроз; гепатотоксичність; гепатофіброз; цироз печінки; порушення функцій печінки, що асоціюється з небезпечними для життя наслідками, такими як печінкова недостатність, необхідність трансплантації печінки та навіть смерть.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Порушення пігментації

 

З боку опорно-рухового апарату

М’язова слабкість, м’язові спазми, міальгія, системний червоний вовчак.

З боку нирок і сечовивідних шляхів

Нічний енурез; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Ретроградна еякуляція.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 5 блістерів у пачці з картону.

По 50 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у пачці з картону.  

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ПрАТ «Технолог».

 

Місцезнаходженнявиробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 20300, Черкаська обл., м. Умань вул. Мануїльського, 8. 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

АЗАЛЕПТОЛ

(AZALEPTOL)

 

Состав:

действующее вещество: клозапин;

1 таблетка содержит клозапина 25 мг или 100 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, магния стеарат, крахмал картофельный, крахмал кукурузный, повидон 25.

 

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 25 мг − однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошены, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру;

таблетки по 100 мг − однослойные таблетки круглой формы, с плоскими верхней и нижней поверхностями, края которых скошенные, с риской, светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность. На разломе под лупой видно относительно однородную структуру.

 

Фармакотерапевтическая группа. Антипсихотические препараты. Код АТХ N05А Н02.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азалептол – это антипсихотическое средство, которое отличается от классических антипсихотических препаратов.

Фармакологические эксперименты продемонстрировали, что клозапин не индуцирует каталепсию и не подавляет стереотипное поведение, вызванное введением апоморфина или амфетамина. Препарат оказывает только слабое блокирующее действие на допаминовые D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторы, но проявляет высокую эффективность относительно D₄-рецепторов, а также оказывает анти-альфа-адренергическое, антихолинергическое, антигистаминное действие и подавляет реакцию активации. Он также проявляет антисеротонинергические свойства. Клинически Азалептол проявляет быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие, в частности у пациентов с шизофренией, резистентных к лечению другими лекарственными препаратами. В таких случаях Азалептол эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и негативной. В первые 6 недель после начала лечения клинически значимое улучшение наблюдалось примерно у третьей части пациентов, а при продолжении терапии до 12 месяцев − примерно у 60 % пациентов.

Кроме того, было отмечено улучшение в некоторых аспектах когнитивной дисфункции. По сравнению со стандартными нейролептиками при применении клозапина значительно снизился риск суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективными нарушениями. Тяжелые экстрапирамидные реакции, такие как острая дистония, паркинсоноподобные побочные эффекты и акатизия, возникают редко. В отличие от стандартных нейролептиков, Азалептол не повышает или почти не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать таких нежелательных эффектов как гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Всасывание Азалептола после перорального применения составляет 90-95 %. Ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи. При первом прохождении Азалептол подвергается умеренному метаболизму; биодоступность составляет 50-60 %.

Распределение

В стационарном состоянии на фоне двукратного приема препарата максимальные уровни в крови достигаются в среднем через 2,1 часа (от 0,4 до 4,2 часа). Объем распределения составляет
1,6 литра/кг. Связывание клозапина с белками плазмы составляет почти 95 %.

Биотрансформация/метаболизм

Перед выведением клозапин почти полностью биотрансформируется. Фармакологической активностью обладает лишь один из его основных метаболитов − десметил-клозапин. Его действие напоминает действие клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно.

Выведение

Выведение клозапина имеет двухфазный характер со средним периодом распада 12 часов
(6-26 часов). После одноразовых доз 75 мг период полувыведения составлял 7,9 часа. Это значение увеличилось до 14,2 часа при достижении стационарного состояния в результате применения ежедневных доз по 75 мг в течение не менее 7 дней. Лишь незначительное количество неизмененного препарата было обнаружено в моче и кале. Примерно 50 % принятой дозы выводится в виде метаболитов с мочой и 30 % – с калом.

Линейность/нелинейность

Было отмечено, что в период равновесного состояния при повышении дозы препарата с 37,5 мг до
75 мг и 150 мг дважды в сутки наблюдалось линейное дозозависимое увеличение площади под кривой «концентрация в плазме крови/время» (AUC), а также увеличение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.

Фармакокинетика отдельных групп пациентов

Несмотря на то, что нет исследований фармакокинетики и биотрансформации, необходимо с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, заболеваниями желчевыводящих путей и почек. При тяжелом течении заболеваний применение препарата противопоказано.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Устойчивая к терапии шизофрения

Азалептол следует назначать только тем пациентам с шизофренией, которые являются резистентными к терапии или толерантными к стандартным нейролептикам по нижеуказанным определениям.

Резистентность к стандартным нейролептикам − это состояние, когда предыдущее лечение со стандартными нейролептиками при соответствующей дозировке и в течение достаточного периода времени не привели к адекватному клиническому улучшению.

Непереносимость стандартных нейролептиков−это состояние, когда возникают тяжелые неуправляемые побочные эффекты неврологического характера (экстрапирамидные симптомы или поздняя дискинезия), которые делают невозможной эффективную нейролептическую терапию с применением стандартных нейролептиков.

Риск рецидива суицидальных попыток

Азалептол показан для длительного снижения риска рецидива суицидального поведения у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством, которые оцениваются относительно такого риска на основе их истории болезни и текущей клинической картины.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Азалептол показан для лечения психотических расстройств, развивающихся в период болезни Паркинсона, если стандартная терапия оказалась неэффективной.

Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля над психотическими симптомами и/или появление функционально неприемлемого усиления выраженности моторных симптомов после принятия следующих мер:

• отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;

• попытка уменьшить дозу допаминергических антипаркинсонических препаратов.

 

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к клозапину или к любому другому компоненту препарата;

• невозможность регулярно контролировать показатели крови у пациента;

• токсическая или идиосинкратическая гранулоцитопения/агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие химиотерапии, перенесенной ранее);

• агранулоцитоз в анамнезе, индуцированный клозапином;

• нарушение функции костного мозга;

• эпилепсия, не поддающаяся контролю;

• алкогольный или другие токсические психозы, медикаментозные интоксикации, коматозные состояния;

• сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии;

• тяжелые нарушения со стороны почек или сердца (например миокардит);

• острые заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, потерей аппетита или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность;

• паралитическая непроходимость кишечника;

• одновременное применение с препаратами, которые, как известно, могут вызвать появление агранулоцитоза; не следует также применять одновременно с депо-нейролептиками.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Одновременно с Азалептолом не следует применять препараты, которые оказывают существенное угнетающее влияние на функцию костного мозга. Не следует одновременно применять препарат с депо-нейролептиками длительного действия (которые имеют миелосупрессивный потенциал), поскольку эти вещества не могут быть быстро выведены из организма при необходимости, например в случае нейтропении.

Азалептол может усиливать действие алкоголя и ингибиторов МАО на ЦНС, а также депрессивные эффекты на ЦНС наркотических средств, антигистаминных препаратов и бензодиазепинов. Сообщалось о летальных случаях после применения комбинации клозапина и этих веществ (в том числе метадона). Особая осторожность нужна, когда Азалептол назначают в сочетании с бензодиазепинами или другими психотропными препаратами, поскольку в таких случаях повышается риск развития сосудистого коллапса, который иногда может быть тяжелым и приводить к остановке сердца или дыхания. Неизвестно, можно предупредить сердечный или дыхательный коллапс с помощью коррекции дозы.

Одновременное применение лития или других лекарственных средств, действующих на ЦНС, повышает риск злокачественного нейролептического синдрома.

Из-за возможности аддитивных эффектов необходимо с особой осторожностью применять одновременно препараты, обладающие антихолинергическим, антигипертензивным эффектами или угнетают дыхание.

Благодаря своим анти-альфа-адренергическим свойствам Азалептол может ослаблять пресорный эффект норадреналина или других препаратов с преимущественным альфа-адренергическим действием и устранять прессорное действие адреналина.

Препарат может снижать судорожный порог, что вызывает необходимость в коррекции дозы противоэпилептических препаратов. Редко поступали сообщения о тяжелых эпилептических припадках, включая первые эпизоды судорожных припадков и отдельные случаи делирия после одновременного применения препарата Азалептол и вальпроевой кислоты. Эти эффекты могут быть обусловлены фармакодинамическим взаимодействием, механизм которого на сегодняшний день не установлен.

Препарат может повышать плазменные концентрации веществ, которые в значительной степени связываются с белками плазмы (например, варфарина и дигоксина) за счет их вытеснения с плазменных белковых комплексов. При необходимости следует откорректировать дозу веществ, которые связываются с белками.

Рекомендуется с осторожностью назначать препарат одновременно с лекарственными средствами, которые увеличивают интервал QTc или приводят к развитию электролитного дисбаланса.

 

 

Фармакокинетические взаимодействия
Клозапин является субстратом для многих изоферментов CYP450, в частности, 3A4, 1A2 и 2D6. Это сводит к минимуму риск метаболических взаимодействий в результате воздействия на отдельную изоформу. Несмотря на это, необходим тщательный мониторинг уровня клозапина в плазме крови у пациентов, которые одновременно принимают другие лекарственные средства, обладающих сродством к одному или нескольким из этих ферментов.

Одновременное применение веществ, влияющих на эти изоферменты, может привести к росту или снижению уровней клозапина в плазме крови и/или одновременно введенных веществ.
Теоретически, клозапин может вызывать повышение плазменных уровней трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств класса 1с, которые, как известно, связываются с цитохромом Р450 2D6. Может возникнуть необходимость применения указанных препаратов в меньших дозах. Однако на сегодняшний день не поступало сообщений о клинически значимых взаимодействиях.

Комбинация препарата Азалептол с веществами, влияющими на активность изоферментов CYP450, может вызвать снижение или рост уровней клозапина в плазме крови:

Ингибиторы

·         Одновременное применение ингибиторов ферментов, таких как циметидин (ингибитор CYP1A2, 3A4 и 2D6) или эритромицин (ингибитор CYP3A4), кларитромицин, азитромицин, флувоксамин (1A2), перазин (1A2), ципрофлоксацин (1A2) или пероральные контрацептивы (1A2, 3A4, 2C19 ), с высокими дозами препарата Азалептол ассоциируется с повышением уровня клозапина в плазме крови и ростом частоты нежелательных эффектов.

·       Поступали сообщения о повышении уровней клозапина в плазме крови у пациентов, принимавших препарат в комбинации с флувоксамином (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2, повышение до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (ИОЗС), такими как пароксетин (ингибитор CYP1A2, 2D6), сертралин (ингибитор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (ингибитор CYP2D6, повышение до 2 раз) или циталопрам (возможно, слабый ингибитор CYP1A2 с, возможно, самым низким среди всех ИОЗС потенциалом клинически значимого взаимодействия). Однако, были получены сообщения о клинически значимых взаимодействиях после одновременного применения циталопрама и клозапина. Повышение концентрации клозапина также наблюдалось у пациентов, принимавших этот препарат в комбинации с венлафаксином.

·         Азольные антимикотические средства и ингибиторы протеаз являются мощными ингибиторами / индукторами CYP3A4. Можно ожидать, что эти препараты будут приводить клинически значимым взаимодействиям с клозапином. Однако на сегодняшний день сообщений о таких взаимодействиях не поступали.

Субстраты

·         Кофеин (субстрат CYP1A2) может повышать уровень клозапина в плазме крови. Уровни клозапина в плазме крови снижаются примерно на 50 % после пяти дней без приема кофеина. Об этом следует помнить, если меняется количество чашек кофе или чая, которые выпиваются ежедневно. Значительный рост уровней клозапина и N-десметилклозапина наблюдалось после одновременного приема 2х250 мг ципрофлоксацина. Также сообщалось о взаимодействии с норфлоксацином и эноксацином.

Индукторы

·         Лекарственные средства, которые индуцируют P450 CYP3A4 (например, карбамазепин и рифампицин), могут снижать уровень клозапина в плазме крови. Прекращение одновременного приема карбамазепина приводило к росту уровней клозапина в плазме крови.

·         Установлено, что одновременное применение фенитоина приводит к снижению уровней клозапина в плазме крови, что приводит к уменьшению эффективности ранее эффективной дозы препарата Азалептол.

·         Табакокуурение индуцирует CYP1A2. Резкий отказ от курения у заядлых курильщиков, таким образом, может привести к росту уровней клозапина в плазме крови, и к увеличению частоты нежелательных эффектов.

·         Омепразол является индуктором CYP1A2 и CYP3A4, а также ингибитором CYP2C19. Получены отдельные сообщения о взаимодействии с ингибиторами протонной помпы (повышение концентраций клозапина после приема омепразола и пантопразола или комбинации ланзопразола и пароксетина).

 

Особенности применения.

Потенциально тяжелыми побочными эффектами лечения препаратом Азалептол является гранулоцитопения и агранулоцитоз, что наблюдается с частотой 3 % и 0,7 % соответственно. Агранулоцитоз может представлять угрозу для жизни.

Частота агранулоцитоза и коэффициент смертности у пациентов, у которых развивается агранулоцитоз, существенно снизились с момента внедрения мониторинга количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. Поэтому нижеприведенные меры являются обязательными.

Поэтому препарат Азалептол можно применять только пациентам с шизофренией или пациентам с психотическими расстройствами, которые развиваются в период болезни Паркинсона, пациентам, которые продемонстрировали отсутствие ответа или неадекватную реакцию на другие нейролептики или в которых развиваются тяжелые экстрапирамидные побочные эффекты (в частности поздняя дискинезия) при приеме других нейролептиков.  

Препарат Азалептол можно применять пациентам с шизофренией и шизоаффективным расстройством, которым, учитывая историю болезни или текущую клиническую картину, грозит долгосрочный риск рецидива суицидального поведения.  

Из-за рисков, связанных с применением препарата Азалептол, его назначение возможно, если:

• пациенты на исходном уровне имеют нормальное количество лейкоцитов (общее количество лейкоцитов ≥ 3500 / мм 3 (3,5х10⁹ / л) и нормальную лейкоцитарную формулу и

• вычисления общего количества лейкоцитов у пациентов и, если возможно, абсолютного количества нейтрофилов (АКН) можно проводить еженедельно в течение первых 18 недель лечения и по крайней мере каждые 4 недели после этого. Мониторинг должен продолжаться на протяжении всего лечения и 4 недели после полного прекращения лечения препаратом Азалептол.

Пациентам с медикаментозно индуцированной дискразией крови в анамнезе ни в коем случае не следует назначать препарат Азалептол (см. «Противопоказания»).

Врачи, которые назначают этот препарат, должны четко придерживаться рекомендаций по мерам безопасности.

Во время проведения каждой консультации пациенту, который получает Азалептол, нужно напоминать о необходимости немедленно связаться с врачом в случае, если у пациента начинает развиваться любое инфекционное заболевание. Особое внимание необходимо уделить жалобам, касающимся гриппоподобного состояния, таким как лихорадка или боль в горле, а также другим признакам инфекции, которые могут свидетельствовать о развитии нейтропении. Пациенты и лица, ухаживающие за ними, должны быть проинформированы, что в случае появления каких-либо из этих симптомов пациентам необходимо немедленно провести анализ крови с подсчетом количества клеток.  

Мониторинг количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

За 10 дней до начала лечения Азалептолjv необходимо подсчитать количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только пациенты с нормальными показателями количества лейкоцитов (≥ 3,5х10⁹/л [3500/мм³] и абсолютного количества нейтрофилов (≥ 2,0х10⁹/л [2000/мм³]). количество лейкоцитов и, если возможно, абсолютное количество нейтрофилов нужно контролировать еженедельно в течение первых 18 недель, в дальнейшем - не реже одного раза в месяц в течение всего периода лечения. Мониторинг должен продолжаться в течение всего периода лечения и четыре недели после полного прекращения применения препарата Азалептол. во время каждого визита нужно напоминать пациенту о необходимости немедленного обращения к врачу при возникновении первых признаков инфекции, повышения температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомов. В таких случаях нужно немедленно подсчитать лейкоцитарную формулу крови .

Прерывание курса терапии по причинам, не связанным с гематологическими показателями

Тем пациентам, у которых терапия Азалептолом,  длившаяся более 18 недель, была прервана более чем на 3 дня, но менее чем на 4 недели, показан еженедельный контроль количества лейкоцитов в течение дополнительных 6 недель. При условии, что не отмечается отклонений показателей от нормы, последующий контроль можно осуществлять не чаще одного раза в 4 недели. Если же терапию Азалептолом было приостановлено на 4 недели или более, в течение следующих 18 недель лечения необходим еженедельный контроль, а дозу препарата нужно оттитровать повторно.

 

 

Снижение количества лейкоцитов и абсолютного числа нейтрофилов

Если в первые 18 недель лечения Азалептолом количество лейкоцитов снижается до 3,5х10⁹/л
(3500/мм³) и 3,0х10⁹/л (3000/мм³) или абсолютное количество нейтрофилов снижается до 2,0х10⁹/л (2000/мм³) и 1,5х10⁹/л (1500/мм³), анализы гематологических показателей нужно проводить минимум 2 раза в неделю. Такая же схема применяется, если после 18 недель терапии показатели количества лейкоцитов снижается до 3,0х10⁹/л (3000/мм³) и 2,5х10⁹/л (2500/мм³), абсолютное количество нейтрофилов - до 1,5х10⁹/л (1500/мм³) и 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

Кроме того, если отмечается существенное снижение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, необходимо провести повторное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы. «Значительное снижение» определяется как однократное снижение количества лейкоцитов в 3,0х10⁹/л (3000/мм³) или более, или общее снижение до 3,0х10⁹/л
(3000/мм³) или более в течение трех недель.

Немедленное прекращение лечения препаратомАзалептол является обязательным, если количество лейкоцитов меньше, чем 3000/мм³ (3,0х10⁹/л), или АКН меньше, чем 1500/мм³ (1,5х10⁹/л) после
18 недель. В дальнейшем количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу крови следует подсчитівать ежедневно, а пациенты должны находиться под тщательным наблюдением по развитию гриппоподобных симптомов или других симптомов, указывающих на наличие инфекции. После отмены препарата Азалептол анализ гематологических показателей нужно проводить до их восстановления.

Если после отмены препарата Азалептол наблюдается снижение количества лейкоцитов до уровня ниже 2000/мм³ (2,0х10⁹/л) или абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000/мм³
(1,0х10⁹/л), лечение необходимо проводить под руководством опытного гематолога.

Если возможно, пациента следует госпитализировать в специализированное гематологическое отделение; могут быть показаны защитная изоляция и применение GM-CSF (гранулоцитарно- макрофагального колониестимулирующего фактора) или G-CSF (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора). Лечение колониестимулирующиим фактором рекомендуется прекращать после увеличения числа нейтрофилов до уровня, превышающего 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

В случае развития инфекции необходимо немедленно начать антибактериальную терапию из-за риска септического шока.

Пациентам, у которых применение препарата Азалептол было прекращено в результате снижения количества лейкоцитов или АКН (см. выше), не следует повторно назначать этот препарат. Рекомендуется подтвердить результаты общего анализа крови, проводя это обследование два дня подряд. Однако препарат Азалептол следует отменить уже после получения результатов первого анализа крови.

Рецепты, назначенные врачом, для получения препарата Азалептол следует пометить как "ПАК" (полный анализ крови).

Препарат Азалептол необходимо отменить, если количество эозинофилов превышает 3,0х10⁹/л
(3000/мм³; см. «Побочные реакции»); терапию можно возобновить только после уменьшения количества эозинофилов до значения ниже 1,0х10⁹/л (1000/мм³).

В случае тромбоцитопении (см. «Побочные реакции») препарат Азалептол следует отменить, если количество тромбоцитов снижается ниже 50×10⁹/л (50000/мм³).

Кардиотоксичность

Начальная доза для пациентов с сердечными заболеваниями должна быть низкой (12,5 мг однократно в первый день). Увеличивать дозу следует медленно и постепенно (см. «Способ применения и дозы»). Препарат противопоказан пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями
(см. «Противопоказания»). Пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе или с выявленными во время медицинского обследования отклонениями в сердечно-сосудистой системе следует направить на консультацию к специалисту по дальнейшего обследования, которое должно включать ЭКГ
(см. «Противопоказания»). Такие пациенты могут принимать препарат Азалептол, только если ожидаемая польза значительно превышает риски. Врач должен рассмотреть необходимость проведения ЭКГ до лечения.

При проведении лечения препаратом Азалептол может развиться ортостатическая гипотензия с/без синкопе. В редких случаях (примерно в 1 на 3000 пациентов) коллапс может быть тяжелым и может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания с возможным летальным исходом. Такие реакции развиваются скорее всего при одновременном применении бензодиазепина или любого другого психотропного средства и на начальном этапе титрования дозы в связи с быстрым повышением дозы препарата; в очень редких случаях такие реакции наблюдались даже после применения первой дозы препарата. Таким образом, в начале лечения препаратом Азалептол необходимо проводить тщательное медицинское наблюдение за пациентами. Мониторинг артериального давления в положении лежа и стоя необходимо проводить в течение первых недель лечения пациентов с болезнью Паркинсона.

Тахикардия, возникающая в покое и сопровождающаяся аритмией, одышка или симптомы сердечной недостаточности могут изредка наблюдаться в первые два месяца лечения, и очень редко – после  этого (смотрите «Побочные реакции»). Если возникают эти симптомы, особенно в период повышения дозы, следует как можно скорее провести диагностику, чтобы исключить миокардит. Другие симптомы, которые могут наблюдаться в дополнение к вышеуказанным симптомам, включают симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Иногда инфаркт миокарда был летальным.

Однако имеющиеся у пациента ранее тяжелые заболевания сердца значительно усложняют оценки причинно-следственной связи.

При подозрении на миокардит или кардиомиопати. применениt препарата Азалептол нужно немедленно отменить, а пациент должен сразу обратиться к кардиологу.

Аналогичные признаки и симптомы могут также развиться на более поздних этапах терапии и могут быть связаны с кардиомиопатией. В таких случаях показано проведение дальнейших исследований. При подтверждении диагноза кардиомиопатии применение препарата Азалептол необходимо отменить. Пациентам, перенесшим клозапин-индуцированный миокардит или кардиомиопатию, не следует возобновлять прием этого препарата.

В некоторых случаях миокардита (примерно 14 %) и перикардита/перикардиального выпота также сообщалось о эозинофилия; неизвестно, однако, является эозинофилия надежным предсказателем развития кардита.

Удлинение интервала QT

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при применении препарата у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или наличием в семейном анамнезе удлинение интервала QT.

Как и при применении других антипсихотических препаратов, рекомендуется проявлять осторожность при назначении клозапина вместе с лекарственными средствами, которые, как известно, увеличивают интервал QTc.

Цереброваскулярные нежелательные явления

Повышение почти в 3 раза риска возникновения цереброваскулярных нежелательных явлений наблюдалось при применении некоторых атипичных нейролептиков у пациентов с деменцией. Механизм возникновения этих явлений неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен в случае применения других нейролептиков и для других категорий пациентов. Азалептол следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска развития инсульта.

Эпилепсия

Препарат Азалептол может снижать судорожный порог. Пациенты, имеющие в анамнезе эпилепсию, нуждаются в тщательном мониторинге состояния на фоне терапии препаратом Азалептол, учитывая сообщения о связанных с приемом препарата судорожных припадков (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В таких случаях дозу следует уменьшить и, если необходимо, начать лечение противоэпилептическими средствами.
Пациентам, имеющим в анамнезе приступы судорог, лечение следует начинать с однократного приема 12,5 мг в первый день, а увеличение дозы должно быть медленным и осуществляться постепенно (см. «Способ применения и дозы»).

Повышение температуры тела

Во время лечения препаратом Азалептол у пациентов может развиваться транзиторное повышение температуры тела выше 38 °C с пиком заболеваемости в первые три недели лечения. Это повышение температуры тела в большинстве случаев имеет доброкачественный характер. В некоторых случаях оно может ассоциироваться с увеличением или с уменьшением количества лейкоцитов. Пациентов с повышенной температурой тела следует тщательно обследовать, чтобы исключить возможность инфекции или развития агранулоцитоза. Причиной высокой температуры может быть развитие злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Если диагностировано ЗНС, лечение препаратом Азалептол следует немедленно прекратить и начать необходимые терапевтические мероприятия.

Препарат Азалептол может вызвать седативный эффект и увеличение массы тела, в результате чего возрастает риск тромбоэмболии; поэтому таким пациентам необходимо избегать снижения двигательной активности.

Антихолинергические эффекты

Препарату Азалептол присущи антихолинергические свойства, которые могут вызывать нежелательные эффекты на весь организм. Тщательный мониторинг состояния пациента необходим при увеличении предстательной железы и закрытоугольной глаукомы. Вероятно, из-за своих антихолинергических свойств препарат Азалептол может вызвать нарушение перистальтики кишечника различной тяжести: от запора до каловой пробки, кишечной непроходимости и паралитической непроходимости кишечника. Редко эти случаи могут быть летальными (см. «Побочные реакции»).

Особого внимания требуют пациенты с наличием в анамнезе заболеваний толстой кишки или хирургического вмешательства в нижней части брюшной полости, которые получают сопутствующие препараты, которые могут стать причиной запора (особенно препараты с антихолинергическими свойствами, например: различные нейролептики, антидепрессанты и противопаркинсонические средства), поскольку в этих пациентов возможно ухудшение состояния. Чрезвычайно важным является определение и лечения запора.

С особой осторожностью следует назначать препарат одновременно с другими бензодиазепинами (или другими препаратами центрального действия, см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Метаболические нарушения

Атипичные антипсихотические средства, включая Азалептол, ассоциируются с метаболическими нарушениями, которые могут повысить риск возникновения сердечно-сосудистых/ цереброваскулярных нарушений. Эти явления могут включать гипергликемию, дислипидемию, увеличение массы тела.

Гипергликемия
Были сообщения о случаях сахарного диабета и тяжелой гипергликемии, иногда приводившие к кетоацидозу или гиперосмолярной коме, даже у пациентов, которые в анамнезе не имели гипергликемию или сахарный диабета. Не было установлено причинной связи с Азалептолом, хотя у большинства пациентов уровни глюкозы в крови возвращались к норме после отмены Азалептола. Иногда повторное назначение препарата сопровождалось рецидивом гипергликемии. Действие Азалептола на метаболизм глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, который был раньше, не исследовалось. Пациентам с диагнозом сахарный диабет, которые применяют атипичные антипсихотические средства, следует тщательно контролировать уровень глюкозы у пациентов с факторами риска возникновения сахарного диабета (такими как ожирение, семейный анамнез), которые начинают лечение антипсихотическими средствами, следует проводить тестирование уровня глюкозы в крови натощак в начале лечения и периодически во время лечения. У пациентов, которые применяют Азалептол и в которых развивается гипергликемия с такими симптомами, как полидипсия, полиурия, полифагия или слабость, возможно нарушение толерантности к глюкозе. Пациентам с симптомами гипергликемии следует провести тестирование уровня глюкозы в крови натощак. В некоторых случаях удается нормализовать уровень глюкозы в крови после отмены атипичных нейролептиков; в других случаях гипергликемия требует дальнейшего лечения даже после прекращения приема нейролептиков.

Для пациентов с выраженной гипергликемией, связанной с лечением, следует рассмотреть возможность отмены Азалептола.

Дислипидемия
Нежелательные явления, связанные с изменением массы тела, наблюдались у пациентов, получавших атипичные антипсихотические средства, в том числе Азалептол. Рекомендовано проводить клинический мониторинг, включая оценку липидов, в начале лечения и периодически во время лечения.

Увеличение массы тела

Увеличение массы тела наблюдается при применении препарата Азалептол. Рекомендовано проводить клинический мониторинг массы тела.

Особые группы пациентов

Пациенты с заболеваниями печени стабильного течения могут получать Азалептол, но требуют регулярного исследования показателей функции печени в процессе терапии. У пациентов, у которых во время лечения препаратом Азалептол развиваются симптомы возможного нарушения функции печени, такие как тошнота, рвота и/или анорексия, нужно провести исследования функциональных печеночных проб. В случае, если повышение полученных значений является клинически значимым или если развиваются симптомы желтухи, лечения препаратом Азалептол следует прекратить. Лечение можно возобновить только тогда, когда показатели результатов функциональных печеночных проб возвращаются к нормальным значениям. В таких случаях после повторного применения препарата Азалептол следует тщательно контролировать печеночную функцию.

Со стороны почек

Начальная доза для пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени тяжести должна быть низкой (12,5 мг один раз в сутки в первый день лечения) (см. «Способ применения и дозы»).

Применение пациентам в возрасте от 60 лет

Начинать лечение пациентов пожилого возраста рекомендуется с низкой дозы препарата (см. «Способ применения и дозы»).

Лечение препаратом Азалептол может сопровождаться появлением ортостатической гипотензии; также были зарегистрированы случаи тахикардии, которая может быть устойчивой. Пациенты в возрасте от 60 лет, особенно с ослабленной сердечно-сосудистой системой, могут быть более восприимчивыми к этим эффектам.

Пациенты пожилого возраста могут быть также более восприимчивыми к антихолинергическим эффектам препарата Азалептол, таких как задержка мочи и запор.

Пациенты в возрасте от 60 лет с деменцией

Данные, полученные в ходе двух больших наблюдаемых исследований, показали, что пациенты пожилого возраста с деменцией, получающих лечение антипсихотическими препаратами, имеют незначительный повышенный риск летального исхода по сравнению с теми пациентами, которые не получают лечения. В качестве факторов риска в литературных источниках приведены наличие сердечной аритмии, легочные заболевания (например пневмония, с аспирацией или без нее). Имеющихся данных недостаточно, чтобы точно оценить величину риска; причина повышенного риска остается на сегодня неизвестной.

Повышенный риск летального исхода отмечался среди пациентов пожилого возраста (≥60 лет), страдающих на связанные с деменцией психотические/поведенческие расстройства и принимали атипичные нейролептики, по сравнению с теми, кто принимал плацебо. Анализ результатов
17 плацебо-контролируемых исследований показал, что риск смертности в этой популяции пациентов был в 1,6-1,7 раза выше, чем у тех, кто принимал плацебо. Факторы риска повышенной смертности при применении нейролептиков включают: седативный эффект, сердечно-сосудистые заболевания (например, аритмия, внезапная сердечная смерть) или заболевания легких (например, пневмония с аспирацией или без нее).

Азалептол не одобрен для лечения поведенческих расстройств, связанных с деменцией, у пациентов в возрасте от 60 лет.

Симптомы «эффекта рикошета»/отмены

Если есть необходимость во внезапном прекращении приема препарата (например, из-за развития лейкопении), за пациентом следует тщательно наблюдать по  поводу повторного появления психотических симптомов и симптомов, связанных с восстановлением холинергической активности, таких как профузное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея .

Азалептол содержит лактозы моногидрат . Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать этот препарат.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

В исследованиях на животных наблюдались токсические эффекты. Клинические данные по применению препарата беременным женщинам отсутствуют. Контролируемые исследования с участием людей не проводились, поэтому безопасность препарата для беременных женщин не установлена.
При применении препарата беременным следует соблюдать осторожность и назначать только в случае, когда ожидаемая польза от лечения превышает потенциальный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста

В результате перехода с другого нейролептика на Азалептол возможно восстановление нормальной менструальной функции. Поэтому, женщины репродуктивного возраста должны пользоваться соответствующими методами контрацепции.

Нетератогенни эффекты

Неонатальная экспозиция антипсихотических препаратов (в том числе препарата Азалептол) в течение третьего триместра беременности приводит к риску развития нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы и/или симптомы отмены препарата. Сообщалось о случаях возбуждения, необычного повышения или снижения мышечного тонуса, тремора, сонливости, нарушений со стороны дыхания или расстройств питания. Эти осложнения могут отличаться по тяжести; в некоторых случаях симптомы проходят сами, в других случаях новорожденные нуждаются в лечении в отделении интенсивной терапии и продления срока госпитализации.
Нейролептики, в том числе препарат Азалептол, не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда это крайне необходимо. Если во время беременности необходимо прекратить лечение препаратом, не следует резко отменять препарат.

Кормление грудью

Исследования, проведенные на животных, показывают, что клозапин попадает в грудное молоко. Женщины, которые получают лечения Азалептол, не должны кормить грудью.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Азалептол влияет на скорость реакции пациента и его способность управлять транспортными средствами или работать с инструментами или механизмами.

Препарат Азалептол оказывает седативное действие и может снижать судорожный порог. Поэтому пациентам следует воздерживаться от таких действий, как управление транспортными средствами или пользования механизмами, особенно в первые недели лечения.

 

Способ применения и дозы.

Дозы препарата подбирать индивидуально. Для каждого пациента следует применять минимальную эффективную дозу.

Начинать лечение препаратом Азалептол необходимо только тогда, когда у пациента общее количество лейкоцитов составляет ≥ 3500/мм³ (3,5 x 10⁹/л), а абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 2000/мм³ (2,0 x 10⁹/л) и показатели находятся в пределах стандартизированного нормального диапазона значений.

Коррекция дозы показана пациентам, которые также получают лекарственные средства, вступающие в фармакодинамическое и фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Азалептол, такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.

Рекомендовано следующее дозирование.

Устойчива к терапии шизофрения

Начальная доза

В 1-й день назначать 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 или 2 раза, и 1 или 2 таблетки 25 мг на
2-й день. При условии хорошей переносимости дозу можно увеличивать постепенно на 25-50 мг/сутки до достижения дозы 300 мг/сутки в течение 2-3 недель. После этого при необходимости суточную дозу можно увеличить до 50-100 мг с интервалами два раза в неделю или, желательно, еженедельно.

Терапевтический диапазон

У большинства пациентов наступления антипсихотического эффекта можно ожидать при дозе
300-450 мг/сутки, которую следует разделить на несколько приемов. У некоторых пациентов адекватными могут оказаться меньшие суточные дозы, в то время как другие могут потребовать до 600 мг/сутки.

Общую суточную дозу можно разделить на неравные дозы, наибольшую из них нужно принять перед сном.

Максимальная доза

Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым пациентам могут потребоваться более высокие дозы; в таких случаях целесообразно постепенное увеличение дозы (т.е. прирост дозы не должен превышать 100 мг) до достижения 900 мг/сутки. Увеличение количества нежелательных реакций (в частности пароксизмов) возможно при дозах, превышающих 450 мг/сутки.

Поддерживающая доза

После достижения максимального терапевтического эффекта состояние многих пациентов можно эффективно поддерживать с помощью более низких доз препарата. Для этого рекомендуется постепенно уменьшать дозу препарата. Лечение нужно проводить в течение не менее 6 месяцев. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, может быть целесообразным одноразовый вечерний прием препарата.

Отмена терапии

В случае запланированного прекращения лечения Азалептолом рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1-2 недель. При необходимости резкой отмены препарата (например, через лейкопению) следует внимательно наблюдать за пациентом из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическим рикошет-эффектом (например, усиленное потоотделение, головная боль, тошнота, рвота и диарея).

Восстановление терапии

Если после последнего приема препарата Азалептол прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 или 2 раза в 1-й день. Если эта доза препарата переносится хорошо, повышение дозы до достижения терапевтического эффекта можно осуществлять быстрее, чем рекомендуется для первоначального лечения. Однако если у больного в первоначальный период лечения отмечалась остановка дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата удалось успешно довести до терапевтической, повторное повышение дозы следует осуществлять очень осторожно.

Переход с предыдущего лечения нейролептиками на терапию препаратом Азалептол

Как правило, Азалептол не следует назначать в комбинации с другими нейролептиками. Если же лечение препаратом Азалептол необходимо начать пациенту, который уже проходит лечение нейролептиками перорально, рекомендуется, по возможности, сначала прекратить лечение другим нейролептиком, постепенно снижая дозу в течение одной недели. Лечение препаратом Азалептол может быть начато, как описано выше, не ранее чем через 24 часа после полного прекращения приема другого нейролептика.

Риск рецидива суицидальных попыток

Рекомендации по дозировке и способу применению такие же, как и при лечении устойчивой к терапии шизофрении.

Психотические расстройства в течение терапии болезни Паркинсона

Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сутки (половина 25 мг таблетки), принятая как разовая доза вечером. Дальнейшие увеличения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза за неделю до 50 мг − дозы, которую следует достигать к концу 2-ой недели. Общую суточную дозу следует преимущественно принимать однократно вечером.

Средняя эффективная доза, как правило, составляет от 25 мг до 37,5 мг/сутки. Если лечение в течение не менее одной недели в дозе 50 мг/сутки не обеспечивает удовлетворительного терапевтического ответа, дозу можно осторожно увеличивать на 12,5 мг в неделю.

Дозу 50 мг/сутки следует превышать только в исключительных ситуациях, а максимальная доза никогда не должна превышать 100 мг/сутки.

Увеличение дозы следует ограничить или прекратить, если возникает ортостатическая гипотензия, чрезмерный седативный эффект или спутанность сознания. Артериальное давление необходимо контролировать в течение первых недель лечения.

Когда полная ремиссия психотической симптоматики продолжается в течение по крайней мере 2 недели, можно увеличить дозу нейролептика, если увеличение базируется на моторном статусе. Если этот подход приводит к рецидиву психотических симптомов, дозу Азалептола можно увеличить с приростами 12,5 мг/неделя до максимальной дозы 100 мг/сутки, принимая в виде разовой дозы или в два приема.

Завершение терапии

Рекомендуется постепенное снижение дозы на 12,5 мг по крайней мере за 1 неделю (лучше − за
2 недели). Лечение следует немедленно прекратить при возникновении нейтропении или агранулоцитоза. В этой ситуации необходим тщательный психический контроль за пациентом, поскольку симптомы могут быстро восстановиться.

Применение  пациентам пожилого возраста

Рекомендуется начинать лечение с особенно низкой дозы препарата (в 1-й день − 12,5 мг однократно) с последующим повышением дозы не более чем на 25 мг в сутки.

Применение пациентам с сердечно-сосудистыми нарушениями

Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки) с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью

Для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью начальная доза должна составлять в 1-й день − 12,5 мг 1 раз в сутки с последующим медленным и небольшим повышением дозы.

Применение пациентам с печеночной недостаточностью

Пациетны с печеночной недостаточностью должны применять препарат с осторожностью и регулярно мониторировать показатели функции печени.

 

Дети.

Безопасность и эффективность лечения Азалептолом для детей не установлены, поэтому препарат не следует применять детям.

 

Передозировка.

Тяжелае передозировка, случайная или совершенная с суицидальными намерениями, представляет серьезную опасность для пациента.

Известно, что в случае острой умышленной или случайной передозировки препаратом Азалептол смертность составляет примерно 12 %. Большинство летальных исходов были обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Были сообщения о пациентах, которые выздоровели после передозировки, вызванного приемом более 10000 мг. Однако у нескольких взрослых пациентов, преимущественно у тех, кто ранее не применял Азалептол, прием препарата всего лишь в дозе 400 мг привел к развитию коматозных состояний, угрожающих жизни, и в одном случае - к смерти. У детей младшего возраста прием 50-200 мг приводил к выраженному седативного эффекта или коме, но без летального исхода.

Симптомы.

Сонливость, летаргия, кома, арефлексия, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные симптомы, повышение рефлексов, судороги повышенное слюноотделение, расширение зрачка, колебания температуры; артериальная гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмия; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или нарушение дыхания, дыхательная недостаточность.

Леченпие.

Специфический антидот неизвестен. Показаны такие неспецифические меры: немедленное и повторное промывание желудка и/или последующее введение активированного угля в течение шести часов после применения препарата. Перитонеальный диализ и гемодиализ врядли будут эффективными; кардиореспираторная интенсивная терапия (ЭКГ, постоянный мониторинг состояния пациента); постоянный контроль электролитов и кислотно-щелочного равновесия. Перитонеальный диализ или гемодиализ при наличии олигурии или анурии (хотя это существенно не ускорит скорость вывода из-за высокой связывания препарата с белками).

При антихолинергическом эффекте применяют парасимпатомиметични агенты физостигмина (проникает через гематоэнцефалический барьер), пиридостигмин или неостигмин.
При аритмии применяют препараты калия, бикарбонат калия или дигиталис в зависимости от симптомов хинидин или прокаинамид противопоказаны.

При артериальной гипотензии проводят инфузию альбумина или плазмозаменителей. Допамин или ангиотензин являются наиболее эффективными стимуляторами. Адреналин и другие бета-симпатомиметики противопоказаны (возможно увеличение вазодилатации).

В случае судорог применяют диазепам или фенитоин внутривенно медленно. Барбитураты длительного действия противопоказаны.

Из-за возможности развития задержки реакций за пациентом следует наблюдать в течение не менее
5 дней.

 

Побочные реакции.

В основном профиль нежелательных явлений при применении клозапина является предсказуемым благодаря его фармакологическим свойствам. Важным исключением является способность препарата вызывать развитие агранулоцитоза. Из-за этого риска назначения препарата ограничивается применением для лечения шизофрении, резистентной к лечению другими лекарственными средствами, и психоза, что наблюдается при терапии болезни Паркинсона, в случае, если стандартное лечение оказалось неэффективным. Хотя мониторинг по показателям крови является важной частью наблюдения за пациентами, которые получают клозапин, врач должен знать о других редких, но серьезных побочных реакциях, которые могут быть диагностированы на ранних стадиях развития только путем тщательного наблюдения за пациентом и опроса пациента, с целью предотвращения заболеваемости и летальности.

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Часто: снижение общего количества лейкоцитов, нейтропения, лейкопения.

Нечасто: агранулоцитоз.

Редко: лимфопения.

Очень редко: тромбоцитопения, тромбоцитоз, анемия.

Гранулоцитопения и/или агранулоцитоз являются возможными осложнениями терапии Азалептолом. Хотя агранулоцитоз в большинстве случаев проходит после отмены лечения, он может привести к сепсису и оказаться смертельным. Большинство случаев агранулоцитоза (около 70 %) наблюдаются в течение первых 18 недель терапии. Для предупреждения развития агранулоцитоза, опасного для жизни, необходимо быстро отменить прием Азалептола. Для этого нужно регулярно контролировать количество лейкоцитов крови.

Могут возникать лейкоцитоз и/или эозинофилия неизвестной этиологии, особенно в течение нескольких первых недель терапии.

Нарушение обмена веществ

Часто – очень часто: увеличение массы тела (4-31 %), что может быть существенным.

Редко: нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемию или сахарный диабет.

Очень редко: тяжелая гипергликемия, кетоацидоз, гиперосмолярная кома, даже у тех пациентов, которые в анамнезе имели гипергликемию или сахарный диабет, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия.

Нарушения психики

Часто: дизартрия.

Нечасто: дисфемия.

Редко: беспокойство, возбуждение.

Очень редко: обсессивно-компульсивные расстройства.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость и седативный эффект (39-46 %), головокружение (19-27 %).

Часто: головная боль, тремор, ригидность мышц, акатизия, экстрапирамидные симптомы, эпилептические припадки, судороги, миоклонические подергивания.

Редко: спутанность сознания, делирий.

Азалептол может вызывать изменения показателей ЭЭГ, включая комплексы спайков и волн. Препарат снижает судорожный порог в зависимости от дозы и может повлечь миоклонические судороги или генерализованные припадки. С большей вероятностью эти симптомы развиваются при быстром увеличении дозы и у пациентов с эпилепсией, которая была раньше. В таких случаях необходимо уменьшить дозу и при необходимости назначить противосудорожную терапию. Следует избегать назначения карбамазепина через его потенциал подавлять функцию костного мозга. Были сообщения о возникновении судорог с летальным исходом. Назначая другие противосудорожные препараты, следует рассмотреть возможность фармакокинетического взаимодействия. Экстрапирамидные симптомы являются легкими и наблюдаются реже, чем после применения традиционных нейролептиков. Острая дистония не подтверждена как нежелательный эффект терапии препаратом Азалептол.

Очень редко сообщалось о появлении поздней дискинезии у пациентов, получавших лечение препаратом вместе с другими нейролептиками. При приеме Азалептола ослаблялись симптомы поздней дискинезии, развивались на фоне приема других нейролептиков.

Нечасто поступали сообщения о злокачественном нейролептическом синдроме у пациентов, получавших монотерапию препаратом Азалептол или принимавших этот препарат в комбинации с литием или другими препаратами центрального действия. В таких случаях следует немедленно отменить препарат и начать интенсивную терапию. Основными симптомами злокачественного нейролептического синдрома является ригидность, гипертермия, изменения со стороны психики и лабильность вегетативной нервной системы.

Со стороны органов зрения

Часто: помутнение зрения.

Со стороны сердца

Очень часто: тахикардия (особенно в первые недели лечения Азалептол, 25 %).

Очень редко: остановка сердца.

Часто могут наблюдаться изменения ЭКГ (снижение сегмента ST, сглаживание и инверсия Т-волны, нарушение проводимости). Были получены отдельные сообщения об аритмии, перикардит
(с перикардиальным выпотом или без такового), кардиомиопатию и миокардит (с эозинофилией или без такового); некоторые из которых оказались летальными. Клинические симптомы могут напоминать симптомы инфаркта миокарда или гриппа. Поэтому следует иметь в виду диагноз миокардита у пациентов, принимающих препарат Азалептол, и у которых в состоянии покоя развилась тахикардия, сопровождающаяся аритмией, одышкой или симптомами сердечной недостаточности; если диагноз подтверждается, лечение следует прекратить.

Очень редко поступают сообщения о случаях кардиомиопатии. Если диагностировано кардиомиопатию, препарат Азалептол необходимо отменить.

Со стороны сосудистой системы

Часто: артериальная гипертензия, ортостатическая гипотензия, синкопе.

Редко: тромбоэмболия, включая летальные случаи и случаи, сопровождавшиеся некрозом органов (например, кишечника) коллапс кровообращения вследствие выраженной артериальной гипотензии, особенно в связи с резким повышением дозы, с потенциально тяжелыми последствиями остановки сердца или дыхания.

Частота и степень тяжести гипотензии зависит от скорости и количества повышенной дозы.

Со стороны дыхательной системы

Редко: аспирация пищи (попадание в дыхательные пути) при глотании (вследствие дисфагии).
Очень редко: угнетение или остановки дыхания. Сообщалось о пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей с возможным летальным исходом, на фоне лечения препаратом Азалептол.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: запор (14-25 %), гиперсаливация (31-48 %).

Часто: тошнота, рвота, анорексия, сухость во рту.

Редко: дисфагия.

Очень редко: увеличение слюнной железы, непроходимость кишечника, паралитическая кишечная непроходимость, задержка стула.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Часто: повышение печеночных ферментов.

Редко: гепатит, холестатическая желтуха, панкреатит.

Очень редко: фульминантный некроз печени.

В случае, если развивается желтуха, применение препарата следует прекратить.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень редко: кожные реакции.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи, задержка мочи.

Очень редко: интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы

Очень редко: приапизм, импотенция, изменения эякуляции, дисменорея.

Общие нарушения

Часто: усталость, повышение температуры тела, нарушение регуляции потоотделения и температуры тела.

Лабораторные показатели

Редко: повышение уровня КФК.

Очень редко: гипонатриемия.

Очень редко поступали сообщения о желудочковой тахикардии, остановке сердца и удлинении интервала QT, что могли ассоциироваться с желудочковой тахикардией «пируэтного» типа; в этих случаях невозможно сделать окончательные выводы о наличии причинно-следственной связи с применением этого препарата.

Летальные случаи при лечении

Известно, что у пациентов с психическими заболеваниями,  которые применяют стандартные нейролептики, может случиться внезапная смерть неопределенной этиологии, но также она может наступить у пациентов, не получающих лечения.

Такие случаи внезапной смерти имели место и среди пациентов, принимавших препарат, даже среди пациентов младшего возраста. Возможно, причина заключается в нежелательных эффектах препарата на сердечно-сосудистую систему (изменения ЭКГ, аритмии, кардиомиопатия, миокардит).

Перечень нежелательных побочных эффектов на основе спонтанных сообщений, полученных в послерегистрационный период (частота неизвестна)

Со стороны иммунной системы

Отек Квинке, лейкоцитокластический васкулит

Нарушение обмена веществ

Псевдофеохромоцитома
Со стороны нервной системы

Холинергический синдром изменения ЭЭГ, плевротонус (синдром «Пизанской башни»).

Со стороны сердца

Инфаркт миокарда, что может приводить к летальному исходу; стенокардия.

Со стороны дыхательной системы

Бронхоспазм, заложенность носа.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея дискомфорт в животе/изжога/диспепсия, колит.

Со стороны печени, желчевыводящих путей и поджелудочной железы

Печеночный стеатоз; печеночный некроз гепатотоксичность; гепатофиброз; цирроз печени; нарушение функции печени, что ассоциируется с опасными для жизни последствиями, такими как печеночная недостаточность, необходимость трансплантации печени и даже смерть.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нарушение пигментации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Мышечная слабость, мышечные спазмы, миалгия, системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Ночной энурез; почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Ретроградная эякуляция.

 

Срок годности. 3 года.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

 

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 5 блистеров в пачке из картона.

По 50 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в пачке из картона.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.

ЧАО «Технолог».

 

Месторасположениепроизводителя и его адрес места  осуществления деятельности.

Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань ул. Мануильского, 8.