Аугментин порошок для приготовления суспензии 228,5мг/5мл флакон 70мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АУГМЕНТИНÔ

(AUGMENTINÔ)

Cклад:

діючі речовини: амоксицилін, кислота клавуланова;

5 мл суспензії містять амоксициліну (у вигляді амоксициліну тригідрату) 200 мг і кислоти клавуланової (у вигляді калію клавуланату) 28,5 мг;

допоміжні речовини: ксантанова камедь, аспартам (Е 951), кислота янтарна, кремній діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, ароматизатори сухі апельсинові (1 та 2 ), ароматизатор сухий малиновий, ароматизатор сухий «Світла патока», кремнію діоксид.

Лікарська форма. Порошок для оральної суспензії.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01C R02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування у дорослих та дітей бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до Аугментину мікроорганізмами, таких як:

-          гострий бактеріальний синусит;

-          гострий середній отит;

-          підтверджене загострення хронічного бронхіту;

-          негоспітальна пневмонія;

-          цистити;

-          пієлонефрити;

-          інфекції шкіри та м’яких тканин, у т.ч. целюліти, укуси тварин, тяжкі дентоальвеолярні абсцеси з поширеним целюлітом;

-          інфекції кісток та суглобів, у т.ч. остеомієліти.

При призначенні антибактеріальних препаратів слід керуватися правилами їх належного застосування.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату, до будь-яких антибактерільних засобів групи пеніцилінів.

Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (в т.ч. анафілаксії), пов’язаних із застосуванням інших бета-лактамних агентів (у т.ч. цефалоспоринів, карбапенемів або монобактамів).

Наявність в анамнезі жовтяниці або дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням амоксициліну/клавуланату.

Спосіб застосування та дози. 

Препарат слід застосовувати згідно з офіційними рекомендаціями щодо антибіотикотерапії та даними місцевої чутливості до антибіотика за наявності. Чутливість до амоксициліну/клавуланату відрізняється у різних регіонах та може змінюватися з часом. При необхідності слід провести визначення чутливості мікроорганізму до антибіотика.

Дози препарату призначає лікар залежно від очікуваних мікроорганізмів та їх чутливості до антибактеріальних препаратів, тяжкості захворювання та локалізації інфекції, віку, маси тіла та функції нирок пацієнта.

Тривалість лікування визначають за клінічною відповіддю пацієнта на лікування. Деякі інфекції (наприклад остеомієліт) потребують тривалішого лікування.

Якщо для лікування потрібно призначати більші дози амоксициліну, слід застосовувати інші форми Аугментину, щоб уникнути призначення зайвих високих доз клавуланової кислоти.

Дорослі та діти з масою тіла ≥ 40 кг: слід застосовувати інші форми Аугментину.

Діти з масою тіла < 40 кг

Рекомендовані добові дози: від 25/3,6 мг/кг маси тіла до 45/6,4 мг/кг маси тіла, розділені на 2 прийоми.

Для дітей з масою тіла < 40 кг препарат призначають у максимальній добовій дозі 1000-2800 мг амоксициліну/143-400 мг клавуланової кислоти, при застосуванні як зазначено нижче.

Приблизний розрахунок суспензії Аугментину (мл) на добу (за амоксициліном)

Для лікування деяких інфекцій, таких як середній отит та синусит, інфекції нижніх дихальних шляхів, дітям віком від 2 років можна застосовувати добові дози до 70 мг/10 мг/кг маси тіла, розділені на 2 прийоми.

Якщо для лікування потрібно призначати більші дози амоксициліну, слід застосовувати інші форми Аугментину, щоб уникнути призначення зайвих високих доз клавуланової кислоти.

Порушення функції нирок.

Для дітей з кліренсом креатиніну (CrCl) більше 30 мл/хв дозу змінювати не потрібно. Для лікування дітей з кліренсом креатиніну (CrCl) менше 30 мл/хв суспензію Аугментину 228,5 мг/5 мл застосовувати не рекомендується.

Порушення функції печінки. Застосовувати з обережністю, регулярно моніторувати функцію печінки. Наявних даних недостатньо для формулювання рекомендацій щодо дозування.

Для оптимальної абсорбції та зменшення можливих побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту препарат слід приймати на початку прийому їжі.

Лікування не слід продовжувати більше 14 діб без консультації лікаря.

Починати лікування можна з парентерального введення препарату, а продовжувати формою препарату для перорального застосування.

Інструкція для приготування суспензії.

Порошок, що міститься у флаконі, слід розвести до утворення суспензії, як описано нижче.

1.      Перевірте кришечку флакона щодо її попереднього відкриття.

2.      Переверніть та струсіть флакон для розрихлення порошку у ньому.

3.      Налийте у флакон з порошком кип’яченої води до нижнього, позначеного червоною лінією зі стрілкою, рівня.

4.      Закрийте кришечкою і струсніть флакон до утворення суспензії.

5.      Потім додайте залишок води до верхнього рівня, позначеного чорною лінією зі стрілкою, і струсніть знову.

6.      Суспензії слід дати постояти протягом 5 хвилин до повної дисперсії порошку.

7.      Ретельно збовтуйте суспензію перед кожним прийомом.

Для точного відмірювання дози препарату слід застосовувати мірний ковпачок, який слід після кожного використання промивати водою.

Побічні реакції.

Побічні ефекти були класифіковані за частотою їх виникнення.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

дуже часто ³ 1/10;

часто ³ 1/100 та < 1/10;

нечасто ³ 1/1000 та < 1/100;

рідко ³ 1/10000 та < 1/1000;

дуже рідко < 1/10000.

невідомо (частоту неможливо оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії.

Часто: кандидоз шкіри та слизових оболонок.

Невідомо: надмірне розмноження організмів, нечутливих до препарату.

Кровоносна та лімфатична системи.

Рідко: оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцитопенія.

Дуже рідко: оборотний агранулоцитоз і гемолітична анемія; збільшення часу кровотечі та протромбінового індексу.

Імунна система.

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк, анафілаксія, синдром, подібний до сироваткової хвороби, алергічний васкуліт.

Нервова система.

Нечасто: запаморочення, головний біль.

Дуже рідко: оборотна гіперактивність і судоми. Судоми можуть виникати у пацієнтів з порушеною функцією нирок або у тих, хто отримує високі дози препарату.

Невідомо: асептичний менінгіт.

Шлунково-кишковий тракт.

Дорослі

Дуже часто: діарея.

Часто: нудота, блювання.

Діти

Часто: діарея, нудота, блювання.

Нудота частіше асоціюється з високими дозами препарату. Вищезазначені симптоми з боку шлунково-кишкового тракту можна зменшити, якщо застосувати препарат на початку прийому їжі.

Нечасто: порушення травлення.

Дуже рідко: антибіотикоасоційований коліт (включаючи псевдомембранозний коліт і геморагічний коліт), чорний «волосатий» язик. Дуже рідко у дітей спостерігається поверхнева зміна кольору зубів. Належний догляд за порожниною рота може запобігти цьому явищу. Зміну забарвлення можна усунути шляхом чищення зубів.

Гепатобіліарні реакції.

Нечасто: помірне підвищення рівня АСТ та/або АЛТ відмічалось у хворих, які лікуються  антибіотиками  групи бета-лактамів, хоча клінічне значення цього не встановлено.

Дуже рідко: гепатити та холестатична жовтяниця. Ці явища виникають при застосуванні інших пеніцилінів та цефалоспоринів.

Гепатити виникали головним чином у чоловіків і хворих літнього віку,  їхнє виникнення може бути пов’язано з тривалим лікуванням препаратом.

У дітей такі явища виникали дуже рідко.

Симптоми захворювання виникають під час або одразу після лікування, але в деяких випадках можуть виникнути через декілька тижнів після закінчення лікування. Ці явища звичайно мають оборотний характер. Порушення функції печінки можуть бути тяжкими і дуже рідко можуть закінчуватися летально. Майже завжди це трапляється у пацієнтів з тяжким основним захворюванням або у пацієнтів, які одночасно лікуються препаратами, що мають негативний вплив на печінку.

Шкіра та підшкірні тканини.

Нечасто: шкірні висипання, свербіж, кропив’янка.

Рідко: поліморфна еритема.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

У разі появи будь-якого алергічного дерматиту лікування слід припинити.

Нирки та сечовидільна система.

Дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, кристалурія (див. розділ «Передозування»).

Передозування.

Передозування може супроводжуватися симптомами з боку шлунково-кишкового тракту та розладом водно-електролітного балансу. Ці явища лікують симптоматично, приділяючи увагу корекції водно-електролітного балансу. Повідомлялося про випадки кристалурії, які іноді призводили до ниркової недостатності (див розділ «Особливості застосування»). Аугментин можна видалити з кровотоку шляхом гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Репродуктивні дослідження на тваринах (миші та щури) пероральних і парентеральних форм Аугментину не виявили жодної тератогенної дії. В ході одного дослідження за участю жінок з передчасним розривом оболонок плода повідомлялося, що профілактичне застосування Аугментину може бути пов’язано з підвищенням ризику некротизуючого ентероколіту у новонароджених. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, слід уникати застосування препарату під час вагітності, особливо в першому триместрі, крім випадків, коли, на думку лікаря, таке застосування є необхідним.

Період годування груддю. Обидва активні компоненти препарату екскретуються у грудне молоко (немає інформації стосовно впливу клавулановї кислоти на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні). Відповідно, у немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, можлива поява діареї та грибкової інфекції слизових оболонок, тому годування груддю слід припинити.

Аугментин у період годування груддю можна застосовувати лише тоді, коли, на думку лікаря, користь від застосування буде переважати ризик.

Діти. Застосовують дітям віком від 2 місяців. Дітям з масою тіла більше 40 кг призначають препарат в іншій лікарській формі.

Особливості застосування.

Перед початком терапії амоксициліном/ клавулановою кислотою слід ретельно зібрати інформацію щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості на пеніциліни, цефалоспорини або інші бета-лактамні препарати (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Повідомлялося про серйозні та в окремих випадках летальні реакції підвищеної чутливості (анафілактоїдні реакції) у пацієнтів, які отримували лікування пеніциліном. Такі реакції вірогідніше зустрічаються у хворих з підвищеною чутливістю до пеніциліну в анамнезі та пацієнтів з атопічними захворюваннями. При появі алергічної реакції слід припинити застосування амоксициліну/ клавуланової кислоти та розпочати відповідну альтернативну терапію.

У разі якщо доведено, що інфекція викликана організмом(-ами), чутливим(-ими) до амоксициліну, слід розглянути перехід від амоксициліну/клавуланової кислоти до амоксициліну відповідно до загальноприйнятих настанов.

Ця лікарська форма Аугментину™ не підходить для застосування за наявності високого ризику, що вірогідні збудники захворювання мають резистентність до бета-лактамних препаратів, яка не опосередкована бета-лактамазами, чутливими до інгібування клавулановою кислотою. Не слід застосовувати цю лікарську форму для лікування резистентного до пеніциліну S. pneumoniae.

У пацієнтів з порушенням функції нирок та у пацієнтів, які приймають високі дози препарату, можливе виникнення судом (див. «Побічні реакції»).

Слід уникати застосування амоксициліну/ клавуланової кислоти при підозрі на інфекційний мононуклеоз, оскільки в цьому випадку із застосуванням амоксициліну було пов’язане виникнення короподібного висипання.

Одночасний прийом алопуринолу під час лікування амоксициліном підвищує ймовірність виникнення алергічних реакцій з боку шкіри.

Тривале застосування в окремих випадках може призвести до надмірного розмноження організмів, нечутливих до препарату.

Виникнення на початку лікування гарячкової генералізованої еритеми, пов’язаної з виникненням пустул, може бути симптомом гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (ГГЕП) (див. розділ «Побічні реакції»). Така реакція вимагає припинення застосування Аугментину™ та є протипоказанням для подальшого застосування амоксициліну.

Слід з обережністю застосовувати амоксицилін/клавуланову кислоту пацієнтам з ознаками порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Повідомлялося про ускладнення з боку печінки переважно у чоловіків та пацієнтів літнього віку, що можуть бути пов’язані з тривалим лікуванням. Про такі ускладнення у дітей повідомлялося дуже рідко. У всіх груп пацієнтів симптоми, як правило, виникають під час або незабаром після лікування, проте в окремих випадках можуть з’явитись  лише через кілька тижнів після закінчення лікування. Такі явища, як правило, є оборотними. Ускладнення з боку печінки можуть бути тяжкими, у винятково рідкісних випадках повідомлялося про смерть. Такі явища майже завжди спостерігалися у пацієнтів з тяжким основним захворюванням або тих, хто одночасно приймав препарати з відомим потенційним впливом, що може призвести до ускладнень з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи амоксицилін, повідомлялося про антибіотикоасоційований коліт, ступінь тяжкості якого може варіювати від легкого до небезпечного для життя (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливо враховувати цей діагноз пацієнтам з наявною діареєю під час або після прийому будь-яких антибіотиків. При появі антибіотикоасоційованого коліту слід негайно припинити застосування Аугментину™, звернутися за медичною допомогою і розпочати відповідне лікування. Застосування протиперистальтичних препаратів у такому разі протипоказано.

При тривалій терапії рекомендується періодична оцінка функцій систем органів, у тому числі функції нирок, печінки та кровотворення.

У пацієнтів, які приймали амоксицилін/клавуланову кислоту, в рідкісних випадках повідомлялося про подовження протромбінового індексу. При одночасному призначенні антикоагулянтів слід здійснювати відповідний контроль. Для підтримки бажаного рівня антикоагуляції може бути потрібна корекція дози антикоагулянтів для перорального застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»та «Побічні реакції»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок слід скоригувати дозу залежно від ступеня порушення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів зі зниженим діурезом дуже рідко спостерігалася кристалурія, переважно при парентеральній терапії. Під час прийому високих доз амоксициліну слід підтримувати достатнє споживання рідини та діурез з метою зниження ймовірності кристалурії, пов’язаної з амоксициліном. У пацієнтів з катетеризацією сечового міхура слід регулярно перевіряти прохідність катетерів (див. розділ «Передозування»).

Під час лікування амоксициліном слід застосовувати ферментативні методи визначення глюкооксидази при випробуванні на наявність глюкози в сечі, оскільки при застосуванні неферментативних методів є вірогідність отримання хибнопозитивних результатів.

Наявність клавуланової кислоти у препараті Аугментин™ може призвести до неспецифічного зв’язування IgG і альбуміну мембранами еритроцитів, що може призвести до хибнопозитивних результатів проби Кумбса.

Повідомлялося про позитивні результати ферментного імуноаналізу з використанням Platеlia Aspergillus виробництва Bio-Rad Laboratories у пацієнтів, які приймали амоксицилін/клавуланову кислоту та у яких згодом була визнана відсутність інфекції Aspergillus. Повідомлялося про перехресні реакції з полісахаридами та поліфуранозами non-Aspergillus при проведенні імуноферментного аналізу з використанням Рlatelia Aspergillus виробництва Bio-Rad Laboratories. Тому позитивні результати у пацієнтів, які лікуються амоксициліном/клавулановою кислотою, слід інтерпретувати з обережністю та підтверджувати іншими діагностичними методами.

Суспензія Аугментин 228,5 мг/5 мл містить аспартам (Е951) 2,5 мг/мл - джерело фенілаланіну, тому препарат слід призначати з обережністю пацієнтам з фенілкетонурією.

Лікарський засіб містить мальтодекстрин (глюкозу). Не застосовувати препарат пацієнтам з рідкісним синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо здатності препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводились. Проте можливе виникнення небажаних ефектів (таких як алергічні реакції, запаморочення, судоми), які можуть вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти для перорального застосування

Антикоагулянти для перорального застосування та антибіотики пеніцилінового ряду широко використовуються у практиці при відсутності повідомлень про взаємодію. Однак описано випадки збільшення міжнародного коефіцієнта нормалізації у пацієнтів, які приймали аценокумарол або варфарин та яким був прописаний курс лікування амоксициліном. Якщо необхідний одночасний прийом таких препаратів, слід ретельно контролювати протромбіновий індекс, або міжнародний коефіцієнт нормалізації, при додаванні або припиненні прийому амоксициліну. Крім того, може бути потрібна корекція дози антикоагулянтів для перорального застосування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Метотрексат

Пеніциліни можуть знижувати виведення метотрексату, що викликає потенційне збільшення токсичності.

Пробенецид

Одночасне застосування пробенециду не рекомендується. Пробенецид зменшує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну. Одночасне застосування пробенециду може призвести до збільшення рівня та тривалості амоксициліну (але не клавуланової кислоти) у крові.

Мікофенолат мофетил

У хворих, які лікуються мікофенолатом мофетилом, після початку застосування перорального амоксициліну з клавулановою кислотою може зменшитись предозова концентрація активного метаболіту мікофенольної кислоти приблизно на 50 %. Ця зміна предозового рівня може не повністю відповідати зміні загальної експозиції мікофенольної кислоти.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амоксицилін – напівсинтетичний антибіотик із широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Резистентність до антибіотиків спричинена виділенням бактеріальних ферментів, які руйнують антибіотик до того, як він починає діяти на бактерію. Клавуланова кислота в Аугментині блокує ферменти β-лактамази, що відновлює чутливість патогенів до бактерицидної дії амоксициліну. Клавуланат має незначну антибактеріальну активність, але комбінація його з амоксициліном в Аугментині являє собою антибактерільний препарат із широким спектром застосування в амбулаторній та госпітальній практиці.

Мікроорганізми, наведені нижче, категоризовані відповідно до чутливості до амоксициліну/клавуланату in vitro.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аероби:Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroids, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, інші β-гемолітичні види Streptococcus, Staphylococcus aureus (метицилінчутливі штами), Staphylococcus saprophyticus (метицилінчутливі штами), коагулазонегативністафілококи (метицилінчутливі штами).

Грамнегативні аероби:Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Інші: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Грампозитивні анаероби:видиClostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, види Peptostreptococcus.

Грамнегативні анаероби:види Bacteroides (включаючи Bacteroides fragilis), види Capnocytophaga, Eikenella corrodens, види Fusobacterium, Fusobacterium nucleatum, види Porphyromonas, види Prevotella.

Штами з можливою набутою резистентністю

Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, види Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, види Proteus, види Salmonella, види Shigella.

Грампозитивні аероби: види Corynebacterium, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus групи viridans.

Нечутливі мікроорганізми

Грамнегативні аероби: види Acinetobacter, Citrobacter freundii, види Enterobacter, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, види Providencia, види Pseudomonas, види Serratia, Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica.

Інші: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, види Chlamydia, Coxiella burnetti, види Mycoplasma.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Обидва компоненти Аугментину (амоксицилін і клавуланова кислота) повністю розчинні у водних розчинах при фізіологічних значеннях pH. Обидва компоненти швидко та добре абсорбуються при пероральному прийомі. Абсорбція Аугментину покращується при його застосуванні на початку прийому їжі.

Концентрація амоксициліну в сироватці крові, що досягається при прийомі Аугментину, подібна до такої, що досягається при пероральному прийомі еквівалентних доз самого амоксициліну.

Супутній прийом пробенециду гальмує екскрецію амоксициліну, але не впливає на ниркову екскрецію клавуланової кислоти.

Розподіл.При внутрішньому введенні терапевтичні концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти спостерігаються в тканинах та інтерстиціальній рідині. Терапевтичні концентрації обох речовин знайдені в жовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м’язовій тканинах, а також у синовіальній та перитонеальній рідинах, жовчі та гної. Амоксицилін і клавуланова кислота слабко зв’язуються з білками; дослідженнями встановлено, що показники зв’язування з білками становлять 25 % для клавуланової кислоти та 18 % – для амоксициліну від загальних концентрацій їх у плазмі. При дослідженнях на тваринах не встановлено кумуляції жодного з цих компонентів у будь-якому органі.

Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може виявлятися в грудному молоці. Слідова кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена в грудному молоці. Дослідження репродуктивної функції на тваринах показали, що й амоксицилін, і клавуланова кислота можуть проникати крізь плацентарний бар’єр. Однак не виявлено будь-яких даних щодо порушення фертильної функції або шкідливого впливу на плід.

Виведення.Основним шляхом виведення амоксициліну, як і інших пеніцилінів, є ниркова екскреція, тоді як виведення клавуланату здійснюється і нирками, і за допомогою позаниркових механізмів. Приблизно 60-70 % амоксициліну і 40-65 % клавуланової кислоти виділяються із сечею у незміненому вигляді протягом перших 6 годин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий вільносипучий порошок з характерним запахом.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Оригінальні упаковки зберігати закритими при температурі нижче 25 °С у сухому місці.

Приготовану суспензію зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С протягом 7 днів. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.Порошок для приготування 70 мл суспензії (200 мг/28,5 мг/5 мл) у флаконах з мірним ковпачком у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. СмітКляйн Бічем Фармасьютикалc, Велика Британія.

                     SmithKline Beecham Pharmaceuticals, UK.

Місцезнаходження.

               SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, West Sussex,

               BN14 8QH, UK.

               СмітКляйн Бічем Фармасьютикалс, Кларендон Роуд, Ворсінг, Вест Сассекс,

               BN14 8QH, Велика Британія.

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АУГМЕНТИНÔ

(AUGMENTINÔ)

Cклад:

діючі речовини: амоксицилін, кислота клавуланова;

5 мл суспензії містять амоксициліну (у вигляді амоксициліну тригідрату) 200 мг і кислоти клавуланової (у вигляді калію клавуланату) 28,5 мг;

допоміжні речовини: ксантанова камедь, аспартам (Е 951), кислота янтарна, кремній діоксид колоїдний безводний, гідроксипропілметилцелюлоза, ароматизатори сухі апельсинові (1 та 2), ароматизатор сухий малиновий, ароматизатор сухий «Світла патока», кремнію діоксид.

Лікарська форма. Порошок для оральної суспензії.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01C R02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування у дорослих та дітей бактеріальних інфекцій, спричинених чутливими до Аугментину мікроорганізмами, таких як:

-          гострий бактеріальний синусит;

-          гострий середній отит;

-          підтверджене загострення хронічного бронхіту;

-          негоспітальна пневмонія;

-          цистити;

-          пієлонефрити;

-          інфекції шкіри та м’яких тканин, у т.ч. целюліти, укуси тварин, тяжкі дентоальвеолярні абсцеси з поширеним целюлітом;

-          інфекції кісток та суглобів, у т.ч. остеомієліти.

При призначенні антибактеріальних препаратів слід керуватися правилами їх належного застосування.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату, до будь-яких антибактерільних засобів групи пеніцилінів.

Наявність в анамнезі тяжких реакцій гіперчутливості (в т.ч. анафілаксії), пов’язаних із застосуванням інших бета-лактамних агентів (у т.ч. цефалоспоринів, карбапенемів або монобактамів).

Наявність в анамнезі жовтяниці або дисфункції печінки, пов’язаних із застосуванням амоксициліну/клавуланату.

Спосіб застосування та дози. 

Препарат слід застосовувати згідно з офіційними рекомендаціями щодо антибіотикотерапії та даними місцевої чутливості до антибіотика за наявності. Чутливість до амоксициліну/клавуланату відрізняється у різних регіонах та може змінюватися з часом. При необхідності слід провести визначення чутливості мікроорганізму до антибіотика.

Дози препарату призначає лікар залежно від очікуваних мікроорганізмів та їх чутливості до антибактеріальних препаратів, тяжкості захворювання та локалізації інфекції, віку, маси тіла та функції нирок пацієнта.

Тривалість лікування визначають за клінічною відповіддю пацієнта на лікування. Деякі інфекції (наприклад остеомієліт) потребують тривалішого лікування.

Якщо для лікування потрібно призначати більші дози амоксициліну, слід застосовувати інші форми Аугментину, щоб уникнути призначення зайвих високих доз клавуланової кислоти.

Дорослі та діти з масою тіла ≥ 40 кг: слід застосовувати інші форми Аугментину.

Діти з масою тіла < 40 кг

Рекомендовані добові дози: від 25/3,6 мг/кг маси тіла до 45/6,4 мг/кг маси тіла, розділені на 2 прийоми.

Для дітей з масою тіла < 40 кг препарат призначають у максимальній добовій дозі 1000-2800 мг амоксициліну/143-400 мг клавуланової кислоти, при застосуванні як зазначено нижче.

Приблизний розрахунок суспензії Аугментину (мл) на добу (за амоксициліном)

Для лікування деяких інфекцій, таких як середній отит та синусит, інфекції нижніх дихальних шляхів, дітям віком від 2 років можна застосовувати добові дози до 70 мг/10 мг/кг маси тіла, розділені на 2 прийоми.

Якщо для лікування потрібно призначати більші дози амоксициліну, слід застосовувати інші форми Аугментину, щоб уникнути призначення зайвих високих доз клавуланової кислоти.

Порушення функції нирок.

Для дітей з кліренсом креатиніну (CrCl) більше 30 мл/хв дозу змінювати не потрібно. Для лікування дітей з кліренсом креатиніну (CrCl) менше 30 мл/хв суспензію Аугментину 228,5 мг/5 мл застосовувати не рекомендується.

Порушення функції печінки. Застосовувати з обережністю, регулярно моніторувати функцію печінки. Наявних даних недостатньо для формулювання рекомендацій щодо дозування.

Для оптимальної абсорбції та зменшення можливих побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту препарат слід приймати на початку прийому їжі.

Лікування не слід продовжувати більше 14 діб без консультації лікаря.

Починати лікування можна з парентерального введення препарату, а продовжувати формою препарату для перорального застосування.

Інструкція для приготування суспензії.

Порошок, що міститься у флаконі, слід розвести до утворення суспензії, як описано нижче.

1.      Перевірте кришечку флакона щодо її попереднього відкриття.

2.      Переверніть та струсіть флакон для розрихлення порошку у ньому.

3.      Налийте у флакон з порошком кип’яченої води до нижнього, позначеного червоною лінією зі стрілкою, рівня.

4.      Закрийте кришечкою і струсніть флакон до утворення суспензії.

5.      Потім додайте залишок води до верхнього рівня, позначеного чорною лінією зі стрілкою, і струсніть знову.

6.      Суспензії слід дати постояти протягом 5 хвилин до повної дисперсії порошку.

7.      Ретельно збовтуйте суспензію перед кожним прийомом.

Для точного відмірювання дози препарату слід застосовувати мірний ковпачок, який слід після кожного використання промивати водою.

Побічні реакції.

Побічні ефекти були класифіковані за частотою їх виникнення.

Застосовується така класифікація частоти виникнення побічних ефектів:

дуже часто ³ 1/10;

часто ³ 1/100 та < 1/10;

нечасто ³ 1/1000 та < 1/100;

рідко ³ 1/10000 та < 1/1000;

дуже рідко < 1/10000.

невідомо (частоту неможливо оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії.

Часто: кандидоз шкіри та слизових оболонок.

Невідомо: надмірне розмноження організмів, нечутливих до препарату.

Кровоносна та лімфатична системи.

Рідко: оборотна лейкопенія (включаючи нейтропенію) та тромбоцитопенія.

Дуже рідко: оборотний агранулоцитоз і гемолітична анемія; збільшення часу кровотечі та протромбінового індексу.

Імунна система.

Дуже рідко: ангіоневротичний набряк, анафілаксія, синдром, подібний до сироваткової хвороби, алергічний васкуліт.

Нервова система.

Нечасто: запаморочення, головний біль.

Дуже рідко: оборотна гіперактивність і судоми. Судоми можуть виникати у пацієнтів з порушеною функцією нирок або у тих, хто отримує високі дози препарату.

Невідомо: асептичний менінгіт.

Шлунково-кишковий тракт.

Дорослі

Дуже часто: діарея.

Часто: нудота, блювання.

Діти

Часто: діарея, нудота, блювання.

Нудота частіше асоціюється з високими дозами препарату. Вищезазначені симптоми з боку шлунково-кишкового тракту можна зменшити, якщо застосувати препарат на початку прийому їжі.

Нечасто: порушення травлення.

Дуже рідко: антибіотикоасоційований коліт (включаючи псевдомембранозний коліт і геморагічний коліт), чорний «волосатий» язик. Дуже рідко у дітей спостерігається поверхнева зміна кольору зубів. Належний догляд за порожниною рота може запобігти цьому явищу. Зміну забарвлення можна усунути шляхом чищення зубів.

Гепатобіліарні реакції.

Нечасто: помірне підвищення рівня АСТ та/або АЛТ відмічалось у хворих, які лікуються  антибіотиками  групи бета-лактамів, хоча клінічне значення цього не встановлено.

Дуже рідко: гепатити та холестатична жовтяниця. Ці явища виникають при застосуванні інших пеніцилінів та цефалоспоринів.

Гепатити виникали головним чином у чоловіків і хворих літнього віку,  їхнє виникнення може бути пов’язано з тривалим лікуванням препаратом.

У дітей такі явища виникали дуже рідко.

Симптоми захворювання виникають під час або одразу після лікування, але в деяких випадках можуть виникнути через декілька тижнів після закінчення лікування. Ці явища звичайно мають оборотний характер. Порушення функції печінки можуть бути тяжкими і дуже рідко можуть закінчуватися летально. Майже завжди це трапляється у пацієнтів з тяжким основним захворюванням або у пацієнтів, які одночасно лікуються препаратами, що мають негативний вплив на печінку.

Шкіра та підшкірні тканини.

Нечасто: шкірні висипання, свербіж, кропив’янка.

Рідко: поліморфна еритема.

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, пухирчастий ексфоліативний дерматит, гострий генералізований екзантематозний пустульоз.

У разі появи будь-якого алергічного дерматиту лікування слід припинити.

Нирки та сечовидільна система.

Дуже рідко: інтерстиціальний нефрит, кристалурія (див. розділ «Передозування»).

Передозування.

Передозування може супроводжуватися симптомами з боку шлунково-кишкового тракту та розладом водно-електролітного балансу. Ці явища лікують симптоматично, приділяючи увагу корекції водно-електролітного балансу. Повідомлялося про випадки кристалурії, які іноді призводили до ниркової недостатності (див розділ «Особливості застосування»). Аугментин можна видалити з кровотоку шляхом гемодіалізу.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Репродуктивні дослідження на тваринах (миші та щури) пероральних і парентеральних форм Аугментину не виявили жодної тератогенної дії. В ході одного дослідження за участю жінок з передчасним розривом оболонок плода повідомлялося, що профілактичне застосування Аугментину може бути пов’язано з підвищенням ризику некротизуючого ентероколіту у новонароджених. Як і при застосуванні інших лікарських засобів, слід уникати застосування препарату під час вагітності, особливо в першому триместрі, крім випадків, коли, на думку лікаря, таке застосування є необхідним.

Період годування груддю. Обидва активні компоненти препарату екскретуються у грудне молоко (немає інформації стосовно впливу клавулановї кислоти на немовля, яке знаходиться на грудному вигодовуванні). Відповідно, у немовляти, яке знаходиться на грудному вигодовуванні, можлива поява діареї та грибкової інфекції слизових оболонок, тому годування груддю слід припинити.

Аугментин у період годування груддю можна застосовувати лише тоді, коли, на думку лікаря, користь від застосування буде переважати ризик.

Діти. Застосовують дітям віком від 2 місяців. Дітям з масою тіла більше 40 кг призначають препарат в іншій лікарській формі.

Особливості застосування.

Перед початком терапії амоксициліном/ клавулановою кислотою слід ретельно зібрати інформацію щодо попередніх реакцій підвищеної чутливості на пеніциліни, цефалоспорини або інші бета-лактамні препарати (див. розділи «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Повідомлялося про серйозні та в окремих випадках летальні реакції підвищеної чутливості (анафілактоїдні реакції) у пацієнтів, які отримували лікування пеніциліном. Такі реакції вірогідніше зустрічаються у хворих з підвищеною чутливістю до пеніциліну в анамнезі та пацієнтів з атопічними захворюваннями. При появі алергічної реакції слід припинити застосування амоксициліну/ клавуланової кислоти та розпочати відповідну альтернативну терапію.

У разі якщо доведено, що інфекція викликана організмом(-ами), чутливим(-ими) до амоксициліну, слід розглянути перехід від амоксициліну/клавуланової кислоти до амоксициліну відповідно до загальноприйнятих настанов.

Ця лікарська форма Аугментину™ не підходить для застосування за наявності високого ризику, що вірогідні збудники захворювання мають резистентність до бета-лактамних препаратів, яка не опосередкована бета-лактамазами, чутливими до інгібування клавулановою кислотою. Не слід застосовувати цю лікарську форму для лікування резистентного до пеніциліну S. pneumoniae.

У пацієнтів з порушенням функції нирок та у пацієнтів, які приймають високі дози препарату, можливе виникнення судом (див. «Побічні реакції»).

Слід уникати застосування амоксициліну/ клавуланової кислоти при підозрі на інфекційний мононуклеоз, оскільки в цьому випадку із застосуванням амоксициліну було пов’язане виникнення короподібного висипання.

Одночасний прийом алопуринолу під час лікування амоксициліном підвищує ймовірність виникнення алергічних реакцій з боку шкіри.

Тривале застосування в окремих випадках може призвести до надмірного розмноження організмів, нечутливих до препарату.

Виникнення на початку лікування гарячкової генералізованої еритеми, пов’язаної з виникненням пустул, може бути симптомом гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (ГГЕП) (див. розділ «Побічні реакції»). Така реакція вимагає припинення застосування Аугментину™ та є протипоказанням для подальшого застосування амоксициліну.

Слід з обережністю застосовувати амоксицилін/клавуланову кислоту пацієнтам з ознаками порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання» та «Побічні реакції»).

Повідомлялося про ускладнення з боку печінки переважно у чоловіків та пацієнтів літнього віку, що можуть бути пов’язані з тривалим лікуванням. Про такі ускладнення у дітей повідомлялося дуже рідко. У всіх груп пацієнтів симптоми, як правило, виникають під час або незабаром після лікування, проте в окремих випадках можуть з’явитись  лише через кілька тижнів після закінчення лікування. Такі явища, як правило, є оборотними. Ускладнення з боку печінки можуть бути тяжкими, у винятково рідкісних випадках повідомлялося про смерть. Такі явища майже завжди спостерігалися у пацієнтів з тяжким основним захворюванням або тих, хто одночасно приймав препарати з відомим потенційним впливом, що може призвести до ускладнень з боку печінки (див. розділ «Побічні реакції»).

При застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи амоксицилін, повідомлялося про антибіотикоасоційований коліт, ступінь тяжкості якого може варіювати від легкого до небезпечного для життя (див. розділ «Побічні реакції»). Тому важливо враховувати цей діагноз пацієнтам з наявною діареєю під час або після прийому будь-яких антибіотиків. При появі антибіотикоасоційованого коліту слід негайно припинити застосування Аугментину™, звернутися за медичною допомогою і розпочати відповідне лікування. Застосування протиперистальтичних препаратів у такому разі протипоказано.

При тривалій терапії рекомендується періодична оцінка функцій систем органів, у тому числі функції нирок, печінки та кровотворення.

У пацієнтів, які приймали амоксицилін/клавуланову кислоту, в рідкісних випадках повідомлялося про подовження протромбінового індексу. При одночасному призначенні антикоагулянтів слід здійснювати відповідний контроль. Для підтримки бажаного рівня антикоагуляції може бути потрібна корекція дози антикоагулянтів для перорального застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»та «Побічні реакції»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок слід скоригувати дозу залежно від ступеня порушення (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів зі зниженим діурезом дуже рідко спостерігалася кристалурія, переважно при парентеральній терапії. Під час прийому високих доз амоксициліну слід підтримувати достатнє споживання рідини та діурез з метою зниження ймовірності кристалурії, пов’язаної з амоксициліном. У пацієнтів з катетеризацією сечового міхура слід регулярно перевіряти прохідність катетерів (див. розділ «Передозування»).

Під час лікування амоксициліном слід застосовувати ферментативні методи визначення глюкооксидази при випробуванні на наявність глюкози в сечі, оскільки при застосуванні неферментативних методів є вірогідність отримання хибнопозитивних результатів.

Наявність клавуланової кислоти у препараті Аугментин™ може призвести до неспецифічного зв’язування IgG і альбуміну мембранами еритроцитів, що може призвести до хибнопозитивних результатів проби Кумбса.

Повідомлялося про позитивні результати ферментного імуноаналізу з використанням Platеlia Aspergillus виробництва Bio-Rad Laboratories у пацієнтів, які приймали амоксицилін/клавуланову кислоту та у яких згодом була визнана відсутність інфекції Aspergillus. Повідомлялося про перехресні реакції з полісахаридами та поліфуранозами non-Aspergillus при проведенні імуноферментного аналізу з використанням Рlatelia Aspergillus виробництва Bio-Rad Laboratories. Тому позитивні результати у пацієнтів, які лікуються амоксициліном/клавулановою кислотою, слід інтерпретувати з обережністю та підтверджувати іншими діагностичними методами.

Суспензія Аугментин 228,5 мг/5 мл містить аспартам (Е951) 2,5 мг/мл - джерело фенілаланіну, тому препарат слід призначати з обережністю пацієнтам з фенілкетонурією.

Лікарський засіб містить мальтодекстрин (глюкозу). Не застосовувати препарат пацієнтам з рідкісним синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо здатності препарату впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом і працювати з іншими механізмами не проводились. Проте можливе виникнення небажаних ефектів (таких як алергічні реакції, запаморочення, судоми), які можуть вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти для перорального застосування

Антикоагулянти для перорального застосування та антибіотики пеніцилінового ряду широко використовуються у практиці при відсутності повідомлень про взаємодію. Однак описано випадки збільшення міжнародного коефіцієнта нормалізації у пацієнтів, які приймали аценокумарол або варфарин та яким був прописаний курс лікування амоксициліном. Якщо необхідний одночасний прийом таких препаратів, слід ретельно контролювати протромбіновий індекс, або міжнародний коефіцієнт нормалізації, при додаванні або припиненні прийому амоксициліну. Крім того, може бути потрібна корекція дози антикоагулянтів для перорального застосування (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Метотрексат

Пеніциліни можуть знижувати виведення метотрексату, що викликає потенційне збільшення токсичності.

Пробенецид

Одночасне застосування пробенециду не рекомендується. Пробенецид зменшує ниркову канальцеву секрецію амоксициліну. Одночасне застосування пробенециду може призвести до збільшення рівня та тривалості амоксициліну (але не клавуланової кислоти) у крові.

Мікофенолат мофетил

У хворих, які лікуються мікофенолатом мофетилом, після початку застосування перорального амоксициліну з клавулановою кислотою може зменшитись предозова концентрація активного метаболіту мікофенольної кислоти приблизно на 50 %. Ця зміна предозового рівня може не повністю відповідати зміні загальної експозиції мікофенольної кислоти.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амоксицилін – напівсинтетичний антибіотик із широким спектром антибактеріальної активності проти багатьох грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Резистентність до антибіотиків спричинена виділенням бактеріальних ферментів, які руйнують антибіотик до того, як він починає діяти на бактерію. Клавуланова кислота в Аугментині блокує ферменти β-лактамази, що відновлює чутливість патогенів до бактерицидної дії амоксициліну. Клавуланат має незначну антибактеріальну активність, але комбінація його з амоксициліном в Аугментині являє собою антибактерільний препарат із широким спектром застосування в амбулаторній та госпітальній практиці.

Мікроорганізми, наведені нижче, категоризовані відповідно до чутливості до амоксициліну/клавуланату in vitro.

Чутливі мікроорганізми

Грампозитивні аероби:Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroids, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, інші β-гемолітичні види Streptococcus, Staphylococcus aureus (метицилінчутливі штами), Staphylococcus saprophyticus (метицилінчутливі штами), коагулазонегативністафілококи (метицилінчутливі штами).

Грамнегативні аероби:Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Інші: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum.

Грампозитивні анаероби:видиClostridium, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, види Peptostreptococcus.

Грамнегативні анаероби:види Bacteroides (включаючи Bacteroides fragilis), види Capnocytophaga, Eikenella corrodens, види Fusobacterium, Fusobacterium nucleatum, види Porphyromonas, види Prevotella.

Штами з можливою набутою резистентністю

Грамнегативні аероби: Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, види Klebsiella, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, види Proteus, види Salmonella, види Shigella.

Грампозитивні аероби: види Corynebacterium, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus групи viridans.

Нечутливі мікроорганізми

Грамнегативні аероби: види Acinetobacter, Citrobacter freundii, види Enterobacter, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, види Providencia, види Pseudomonas, види Serratia, Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica.

Інші: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, види Chlamydia, Coxiella burnetti, види Mycoplasma.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Обидва компоненти Аугментину (амоксицилін і клавуланова кислота) повністю розчинні у водних розчинах при фізіологічних значеннях pH. Обидва компоненти швидко та добре абсорбуються при пероральному прийомі. Абсорбція Аугментину покращується при його застосуванні на початку прийому їжі.

Концентрація амоксициліну в сироватці крові, що досягається при прийомі Аугментину, подібна до такої, що досягається при пероральному прийомі еквівалентних доз самого амоксициліну.

Супутній прийом пробенециду гальмує екскрецію амоксициліну, але не впливає на ниркову екскрецію клавуланової кислоти.

Розподіл.При внутрішньому введенні терапевтичні концентрації амоксициліну та клавуланової кислоти спостерігаються в тканинах та інтерстиціальній рідині. Терапевтичні концентрації обох речовин знайдені в жовчному міхурі, тканинах черевної порожнини, шкірі, жировій та м’язовій тканинах, а також у синовіальній та перитонеальній рідинах, жовчі та гної. Амоксицилін і клавуланова кислота слабко зв’язуються з білками; дослідженнями встановлено, що показники зв’язування з білками становлять 25 % для клавуланової кислоти та 18 % – для амоксициліну від загальних концентрацій їх у плазмі. При дослідженнях на тваринах не встановлено кумуляції жодного з цих компонентів у будь-якому органі.

Амоксицилін, як і інші пеніциліни, може виявлятися в грудному молоці. Слідова кількість клавуланової кислоти також може бути виявлена в грудному молоці. Дослідження репродуктивної функції на тваринах показали, що й амоксицилін, і клавуланова кислота можуть проникати крізь плацентарний бар’єр. Однак не виявлено будь-яких даних щодо порушення фертильної функції або шкідливого впливу на плід.

Виведення.Основним шляхом виведення амоксициліну, як і інших пеніцилінів, є ниркова екскреція, тоді як виведення клавуланату здійснюється і нирками, і за допомогою позаниркових механізмів. Приблизно 60-70 % амоксициліну і 40-65 % клавуланової кислоти виділяються із сечею у незміненому вигляді протягом перших 6 годин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий або білуватий вільносипучий порошок з характерним запахом.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Оригінальні упаковки зберігати закритими при температурі нижче 25 °С у сухому місці.

Приготовану суспензію зберігати в холодильнику при температурі від 2 до 8 °С протягом 7 днів. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.Порошок для приготування 70 мл суспензії (200 мг/28,5 мг/5 мл) у флаконах з мірним ковпачком у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Глаксо Веллком Продакшн, Франція.

        Glaxo Wellcome Production, France.

Місцезнаходження.

Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, France.

Глаксо Веллком Продакшн, ЗІ де ля Пейеньер, 53100 Майєнн, Франція.