Аллеста табл. 20мг N30 (10х3)***

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АЛЛЕСТА^®

(ALLESTA^®)

Склад:

діюча речовина:симвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить симвастатину 10 мг або 20 мг, або 40 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кислота лимонна, моногідрат; кислота аскорбінова; магнію стеарат; бутилгідрокситолуол (Е 321); крохмаль прежелатинізований; повідон; опадрай II рожевий.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою. 

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки червоно-рожевого кольору з рискою з одного боку.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ С10А А01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Після прийому внутрішньо симвастатин, що є неактивним лактоном, гідролізується у печінці з утворенням відповідного бета-гідроксикислотного похідного, що має високу інгібуючу активність щодо ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктази) – фермента, що каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат, початкову та найбільш значущу стадію біосинтезу холестерину. Доведено, що симвастатин знижує нормальні та підвищені рівні холестерину ліпопротеїнів низкої щільності (ХС ЛПНЩ). ЛПНЩ утворюються з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) та катаболізуються головним чином рецепторами з високою спорідненістю до ЛПНЩ. Механізм ЛПНЩ-знижувального ефекту симвастатину може складатись як зі зниження концентрації ХС ЛПДНЩ, так і зі стимуляції рецепторів ЛПНЩ, призводячи до зменшеного продукування та збільшеного катаболізму холестерину ЛПНЩ. Рівні аполіпопротеїну B також значно знижуються під час лікування симвастатином. Крім того, симвастатин помітно збільшує ХС ЛПВЩ та знижує рівень тригліцеридів у плазмі крові. У результаті цих змін знижується співвідношення загального ХС до ХС ЛПВЩ та ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ.

Фармакокінетика.

Симвастатин є неактивним лактоном, що легко гідролізується, перетворюючись in vivo у бета-гідроксикислоту, потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. Гідроліз відбувається головним чином у печінці; швидкість гідролізу у плазмі крові людини дуже мала. Фармакокінетичні властивості оцінювались за участю дорослих. Фармакокінетичні дані щодо дітей та підлітків відсутні.

Абсорбція. У людини симвастатин добре всмоктується та проходить екстенсивний первинний печінковий метаболізм. Виділення у печінку залежить від кровотоку в печінці. Печінка є первинним центром дії активної форми. Було виявлено, що доступність бета-гідроксикислоти до системного кровообігу після пероральної дози симвастатину становить менше 5 % дози. Максимальна концентрація активних інгібіторів у плазмі крові досягається приблизно через 1-2 години після прийому симвастатину. Супутній прийом їжі не впливає на абсорбцію.Фармакокінетика однократної та багатократних доз симвастатину продемонструвала, що не відбувається ніякого накопичення лікарського препарату після багатократного дозування.

Розподіл. Зв’язування симвастатину та його активного метаболіту з білками плазми крові становить > 95 %.

Виведення. Симвастатин є субстратом CYP3A4 (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Найбільшими метаболітами симвастатину, представленими у плазмі крові людини, є бета-гідроксикислота та чотири додаткові активні метаболіти. Після введення людині пероральної дози радіоактивного симвастатину за 96 годин 60 % міченого препарату було виділено у випорожненнях і 13 % – у сечі. Виявлена у випорожненнях кількість представляє еквівалентний абсорбований лікарський препарат, що виділяється з жовчю, а також неабсорбований лікарський препарат. Після внутрішньовенної ін’єкції метаболіту бета-гідроксикислоти його період напіввиведення становить у середньому 1,9 години. У формі інгібіторів з сечею виводиться в середньому тільки 0,3 % дози.

Симвастатинова кислота активно захоплюється гепатоцитами за допомогою переносника OATP1B1.

Поліморфізм SLCO1B1

У носіїв алелі с.521Т>C генуSLCO1B1 спостерігається зменшена активність білка OATP1B1. Середня експозиція (AUC) головного активного метаболіту – симвастатинової кислоти – становить 120 % у гетерозиготних носіїв (СТ) алелі С і 221 % у гомозиготних (СС) носіїв порівняно з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (ТТ). Алель С у європейській популяції зустрічається з частотою 18 %, при цьому гомозиготний генотип СС виявляють із частотою 1,5 %. У пацієнтів з поліморфізмом гену SLCO1B1 існує ризик підвищеної експозиції симвастатинової кислоти, що може збільшувати ризик розвитку рабдоміолізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Клінічні характеристики.

Показання.

Гіперхолестеринемія

Лікування первинної гіперхолестеринемії або змішаної дисліпідемії, як доповнення до дієти, коли відповідь на дієту та інші немедикаментозні засоби лікування (наприклад фізичні вправи, зниження маси тіла) є недостатньою.

Лікування гомозиготної сімейної гіперхолестеринемії як доповнення до дієти та іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферезу ліпідів низької щільності) або, якщо такі методи лікування не є належними.

Серцево-судинна профілактика.

Зниження ризику летальності у пацієтів із серцево-судинним захворюванням та захворюваності у пацієнтів з явною атеросклеротичною серцево-судинною хворобою або цукровим діабетом з нормальними або підвищеними рівнями холестерину, як додаткова терапія для корекції інших факторів ризику та до іншої кардіопротективної терапії.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до симваститину або до будь-якого компонента цього препарату;
• захворювання печінки у гострій стадії або незрозуміле персистуюче підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові;
• супутній прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (препаратів, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше), (таких як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин та нефазодон (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

§  супутній прийом гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводили тільки з участю дорослих.

Фармакодинамічна взаємодія

Взаємодії з ліпідознижуючими лікарськими засобами, які при прийомі окремо можуть спричинити міопатію.

Ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується під час супутнього прийому з фібратами. Крім того, існує фармакокінетична взаємодія з гемфіброзилом, яка призводить до підвищення рівнів симвастатину у плазмі крові. При одночасному прийомі симвастатину та фенофібрату немає жодного доказу того, що ризик виникнення міопатії перевищує суму індивідуальних ризиків кожного окремого препарату. Немає достатніх даних фармакоспостереження та фармакокінетичних даних про інші фібрати. Іноді випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥ 1 г/добу) ніацину (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетична взаємодія

Нижче в таблиці узагальнені рекомендації щодо призначення препаратів взаємодії (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами, що асоціюється з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу.

Вплив інших лікарських засобів на симвастатин

Взаємодія з інгібіторами CYP3A4

Симвастатин – це субстрат цитохрому P450 3A4. Потужні інгібітори цитохрому P450 3A4 підвищують ризик виникнення міопатії та рабдоміолізу шляхом підвищення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час лікування симвастатином. До таких інгібіторів належать ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон. Одночасний прийом ітраконазолу призводить до підвищення більш ніж у 10 разів експозиції симвастатинової кислоти (активний метаболіт бета-гідроксикислоти). Телітроміцин призводить до 11-кратного підвищення експозиції симвастатинової кислоти.

Протипоказана комбінація з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом (див. розділ «Протипоказання»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід призупинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів. Слід з обережністю призначати симвастатин у комбінації з іншими меньш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Флуконазол

Зрідка повідомлялося про випадки рабдоміолізу, пов´язаного з супутнім прийомом симвастатину та флюконазолу.

Циклоспорин

Ризик виникнення міопатії/рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі циклоспорину з симвастатином; тому застосування з циклоспорином протипоказане.Хоча механізм дії неповністю вивчений, було продемонстровано, що циклоспорин збільшує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Збільшення AUC для симвастатину відбувається, насамперед, частково через інгібування CYP3A4.

Даназол

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу зростає при одночасному прийомі даназолу з симвастатином; тому застосування з даназолом протипоказане.

Гемфіброзил

Гемфіброзил збільшує AUC симвастатинової кислоти в 1,9 раза, можливо, за рахунок інгібування глюкуронізації. Одночасне застосування з гемфіброзилом протипоказане.

Фузидова кислота

Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може підвищуватися під час супутнього прийому системної фузидової кислоти та статинів. Одночасний прийом цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм такої взаємодії (фармакодинаміка або фармакокінетика, або обидва механізми) на даний час невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію. Якщо вважається за необхідне застосування фузидової кислоти, лікування симвастатином слід припинити на час лікування фузидовою кислотою.

Аміодарон

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час одночасного прийому симвастатину з аміодароном. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з аміодароном.

Блокатори кальцієвих каналів

• Верапаміл

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з верапамілом.

• Дилтіазем

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу підвищується під час супутнього прийому дилтіазему з симвастатином у дозі 80 мг. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат супутньо з дилтіаземом.

• Амлодипін

Пацієнти, які приймають амлодипін одночасно з симвастатином, мають підвищений ризик розвитку міопатії. Тому доза симвастатину не повинна перевищувати 20 мг на добу для пацієнтів, які приймають цей препарат одночасно з амлодипіном.

Помірні інгібітори CYP3A4

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, марковані як такі, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, одночасно з симвастатином, особливо з вищими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик виникнення міопатії.

Інгібітори білка-переносника OATP1B1: симвастатнова кислота є субстратом білка-переносника OATP1B1. Супутнє призначення лікарських засобів, які відомі як інгібітори білка-переносника OATP1B1, може призводити до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові і до підвищення ризику розвитку міопатії.

Ніацин (нікотинова кислота)

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з супутнім прийомом симвастатину з ліпідомодифікуючими дозами (≥1 г/добу) ніацину (нікотинової кислоти).

Сік грейпфрута

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію у плазмі крові препаратів, які метаболізуються під впливом  CYP3A4. Збільшення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після стандартного вживання 250 мл соку на добу є мінімальним (становить приблизно 13 % інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові і вимірюється площею під кривою «концентрація-час») і не має клінічного значення. Проте споживання великого об’єму соку значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові, у зв’язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута при застосуванні симвастатину.

Колхіцин

Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при одночасному прийомі колхіцину та симвастатину пацієнтами з нирковою недостатністю. Рекомендується частий ретельний клінічний моніторинг пацієнтів, які приймають цю комбінацію.

Рифампіцин

Оскільки рифампіцин є потужним стимулятором CYP3A4, у пацієнтів, які проходять довготривалу терапію рифампіцином (наприклад, при лікуванні туберкульозу), можлива втрата ефективності симвастатину.

Вплив симвастатину на фармакокінетику інших лікарських засобів

Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром P450 3A4. Тому не очікується, що симвастатин впливатиме на концентрації у плазмі речовин, що метаболізуються з участю цитохрому P450 3A4.

Пероральні антикоагулянти

У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час потрібно визначати до початку лікування симвастатином, а також досить часто ‒ на початку терапії, щоб пересвідчитися, що не відбувалося жодного значного впливу на протромбіновий час. Якщо протромбіновий час досягає стабільного рівня, то далі цей показник перевіряють з інтервалами, що зазвичай рекомендовані пацієнтам, які приймають кумаринові антикоагулянти.

При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину також необхідно проводити контроль протромбінового часу. Терапія симвастатином не асоціюється з виникненням кровотечі або змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

Особливості застосування.

Міопатія/рабдоміоліз

Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, може спричинити міопатію, що проявляється у вигляді м'язового болю, хворобливості або слабкості та супроводжується зростанням активності креатинкінази більш ніж у 10 разів вище верхньої межі норми. Міопатія іноді набуває форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, зумовленої міоглобінурією; дуже рідко визначалися летальні випадки. Ризик виникнення міопатії збільшується за рахунок високих рівнів інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази в плазмі крові.

Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату.

У пацієнтів, які застосовують симвастатин у дозі 80 мг, ризик виникнення міопатії вищий, ніж при застосуванні інших статинів з аналогічною ефективністю щодо зниження Х-ЛПНЩ. Тому симвастатин у дозі 80 мг потрібно застосовувати тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з підвищеним ризиком серцево-судинних ускладнень, у яких не було досягнуто лікувального ефекту при застосуванні нижчих доз, а також, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики. Для пацієнтів, які приймають симвастатин у дозі 80 мг та потребують призначення препарата, що взаємодіє із симвастатином, слід застосовувати нижчу дозу симвастатину або призначати альтернативний препарат групи статинів з меншим потенціалом взаємодії з іншими препаратами (див. нижче «Заходи для зниження ризику появи міопатії, спричинена взаємодією з іншими лікарськими засобами»).

Знижена функція білків-переносників

При зниженій функції печінкових білків-переносників із сімейства ОАТР може збільшуватися системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищуватися ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. Знижена функція може виникнути як результат інгібіції взаємодіючих засобів (наприклад циклоспорин) або у пацієнтів, які є носіями SLCO1B1 (с.521Т>C) генотипу.

У пацієнтів, які несуть алель гену SLCO1B1 (c.521T>C), що кодує менш активний білок ОАТР1В1, відзначається збільшена системна експозиція симвастатинової кислоти і підвищений ризик міопатії. Без прив’язки до генетичного тестування ризик розвитку міопатії, пов’язаної з високими дозами (80 мг) симвастатину, становить, в цілому, приблизно 1 %.

Результати дослідження SEARCH показують, що гомозиготні носії алелі С (яких позначають як СС), які приймають симвастатин у дозі 80 мг, мають 15 %-й ризик розвитку міопатії протягом року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелі С (СТ) становить 1,5 %.

Відповідний показник ризику у пацієнтів з найбільш розповсюдженим генотипом становить 0,3 % (див. розділ «Фармакокінетика»). Подібне специфічне генотипування не розповсюджене в клінічній практиці. У разі можливості, перш ніж призначати симвастатин у дозі 80 мг окремим пацієнтам, слід вважати доцільним проведення у них генотипування на наявність алелі С у рамках оцінки співвідношення користь-ризик, і уникати призначення високих доз тим, хто виявиться носієм генотипу СС. Однак відсутність цього гену за результатами генотипування не виключає можливості розвитку міопатії у цих пацієнтів.

Вимірювання креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід вимірювати після інтенсивного фізичного навантаження або при наявності будь-яких імовірних альтернативних причин для підвищення креатинкінази, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманих результатів. При значному підвищенні рівнів креатинкінази на початку (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) слід провести повторний аналіз через 5-7 днів для підтвердження результатів.

Перед початком лікування

Усіх пацієнтів, які починають терапію симвастатином, а також пацієнтів, яким було збільшено дозу симвастатину, потрібно попередити про ризик виникнення міопатії та необхідність негайного звернення до лікаря у разі виникнення болю у м´язах незрозумілого характеру, хворобливості або м'язової слабкості.

Слід дотримуватися обережності у пацієнтів зі сприятливими факторами для виникнення рабдоміолізу. З метою встановлення відповідного початкового значення, рівень креатинкінази слід виміряти до початку лікування в таких ситуаціях:

·         літній вік (вік ≥ 65 років);

·         жіноча стать;

·         порушення функції нирок;

·         неконтрольований гіпотиреоз;

·         наявність в особистому або сімейному анамнезі спадкових порушень з боку м’язової системи;

·         наявність в анамнезі м’язової токсичності при застосуванні статинів або фібратів;

·         зловживання алкоголем.

У таких ситуаціях ризик при лікуванні слід розглядати відносно можливої користі, а також рекомендується проводити клінічний моніторинг. Якщо раніше у пацієнта спостерігались порушення з боку м’язової системи при лікуванні фібратами або статинами, лікування іншими засобами цього класу потрібно починати з обережністю.

При значному початковому підвищенні рівнів креатинкінази (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми) призначати лікування не слід.

Під час лікування

При виникненні болю, слабкості або спазмів у пацієнта під час прийому статину слід перевірити рівні креатинкінази. Якщо виявлено, що ці рівні при відсутності інтенсивного фізичного навантаження значно підвищені (більше ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми), лікування слід припинити. Якщо симптоми є тяжкими та спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні креатинкінази у 5 разів менше верхньої межі норми, то слід розглянути необхідність припинення лікування. Якщо підозрюється міопатія з будь-якої іншої причини, лікування слід припинити.

Якщо симптоми зникли та рівні креатинкінази повернулись до норми, можливо розглядати відновлення прийому того ж статину або альтернативного препарату групи статинів у найнижчій дозі та під ретельним контролем.

Міопатія частіше спостерігається у пацієнтів, яким збільшували дозу до 80 мг. Рекомендовано проводити періодичне визначення рівня креатинкінази, оскільки це допоможе виявити субклінічні випадки міопатії. Однак не завжди такий моніторинг здатний запобігти розвитку міопатії.

Терапію симвастатином потрібно тимчасово припинити за кілька днів до проведення запланованого обширного хірургічного втручання, а також після медичних або хірургічних втручань.

Заходи для зниження ризику розвитку міопатії, спричиненої взаємодією з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу значно збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з потужними інгібіторами CYP3A4, такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавір), боцепревір, телапревір, нефазодон, а також з гемфіброзилом, циклоспорином та даназолом. Застосування цих лікарських засобів протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).

Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також збільшується при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему з певними дозами симвастатину (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ризик розвитку міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні фузидивої кислоти зі статинами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Відповідно, щодо інгібіторів CYP3A4, застосування симвастатину з ітраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказано (див. розділи «Протипоказання», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо терапію потужними інгібіторами CYP3A4 (препаратами, що збільшують AUC приблизно у 5 разів або більше) неможливо відмінити, слід припинити терапію симвастатином на час прийому даних препаратів (або розглянути варіант застосування альтернативного препарату групи статинів). Більше того, слід з обережністю призначати симвастатин у комбінації з деякими меньш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слід уникати одночасноого прийому грейпфрутового соку та симвастатину.

Застосування симвастатину з гемфіброзилом протипоказано (див. розділ «Протипоказання»). Через підвищений ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які приймають симвастатин з іншими фібратами, крім фенофібрату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Слід з обережністю приймати фенофібрат з симвастатином, оскільки кожен із цих препаратів при монотерапії може спричинити виникнення міопатії.

Симвастатин не слід приймати одночасно з фузидовою кислотою. Були повідомлення про виникнення рабдоміолізу (включаючи кілька летальних випадків) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Пацієнтам, для яких системне застосування фузидової кислоти є життєво важливим, лікування статином слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Пацієнту слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи будь-яких симптомів слабкості, болю або хворобливості у м’язах. Терапію статином можна відновити через сім днів після прийому останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли необхідне довготривале системна терапія фузидовою кислотою, наприклад для лікування тяжких інфекцій, необхідність супутнього прийому симвастатину та фузидової кислоти потрібно розглядати тільки в індивідуальному порядку та під ретельним наглядом лікаря.

Слід уникати комбінованого застосування симвастатину в дозах понад 20 мг на добу разом з аміодароном, амлодипіном, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4, супутньо з симвастатином, особливо з високими дозами симвастатину, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. При одночасному прийомі симвастатину з помірним інгібітором CYP3A4 (препарати, які збільшують AUC приблизно в 2-5 разів) може знадобитися коригування дози симвастатину. Для деяких помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендується максимальна доза симвастатину 20 мг (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рідкісні випадки міопатії/рабдоміолізу асоціювалися з одночасним прийомом інгібіторів     ГМК-КoA-редуктази та ніацину (нікотинової кислоти) у ліпідомодифікуючих дозах              (≥ 1 г/добу); окреме застосування кожного з цих препаратів може спричинити виникнення міопатії.

Лікарі, які розглядають варіант комбінованої терапії симвастатину з ніацином (нікотиновою кислотою) у ліпідомодифікуючих дозах (≥ 1 г/добу) або іншими препаратами, що містять ніацин, повинні ретельно проаналізувати потенційну користь та ризики, а також пильно спостерігати за станом пацієнтів щодо появи таких проявів та симптомів як біль, хворобливість або слабкість у м´язах, особливо протягом перших місяців терапії та при збільшенні дози будь-якого з цих лікарських препаратів.

Слід з обережністю лікувати пацієнтів китайської національності при одночасному призначенні симвастатину (зокрема у дозі 40 мг або вище) з ніацином (нікотиновою кислотою) у ліпідомодифікуючих дозах (≥ 1 г/добу) або препаратами, що містять ніацин. Оскільки ризик виникнення міопатії при прийомі статинів залежить від дози, пацієнтам китайської національності не рекомендується застосування симвастатину 80 мг з ніацином (нікотиновою кислотою) у ліпідомодифікуючих дозах (≥ 1 г/добу) або препаратами, що містять ніацин. Невідомо, чи існує підвищений ризик виникнення міопатії в інших пацієнтів азійської раси при одночасному застосуванні симвастатину з ніацином (нікотиновою кислотою) у ліпідомодифікуючих дозах (≥ 1 г/добу) або препаратами, що містять ніацин.

Вплив на печінку

У декількох дорослих пацієнтів, які одержували симвастатин, відзначалося стійке підвищення рівня трансаміназ сироватки крові (більш ніж в 3 рази порівняно з верхньою межею норми). Рівні трансаміназ зазвичай повільно поверталися до початкових показників після тимчасового припинення застосування симвастатину або його відміни.

Рекомендовано перевіряти показники функції печінки перед початком лікування і, якщо клінічно показано, протягом лікування. Пацієнтам, яким планується підвищити дозу симвастатину до 80 мг на добу, слід провести додатковий аналіз перед підвищенням дози, потім через 3 місяці після підвищення дози до 80 мг на добу, після чого періодично повторювати (наприклад 1 раз на півроку) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам, у яких підвищився рівень сироваткових трансаміназ. У таких пацієнтів слід негайно повторити тести функції печінки і надалі проводити їх частіше.

Якщо рівні трансаміназ продовжують підвищуватися, зокрема в 3 рази порівняно з верхньою межею норми і є стійкими, симвастатин слід відмінити. Слід пам'ятати, що рівні аланінамінотрансферази можуть змінюватися в залежності від стану м'язової системи, тому підвищення аланінамінотрансферази і креатинкінази може вказувати на міопатію.

Рідко повідомлялося про випадки розвитку летальної та нелетальної печінкової недостатністі у пацієнтів, які приймали статини, у тому числі симвастатин. Якщо при лікуванні симвастатином виникає серйозне ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемія або жовтяниця, слід негайно припинити терапію. Якщо альтернативна етіологія не визначена, не слід знову розпочинати прийом препарату.

Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам, які зловживають алкоголем.

При лікуванні симвастатином, як і іншими ліпідознижувальними засобами, повідомлялося про помірне (менше ніж у 3 рази порівняно з верхньою межею норми) збільшення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни з'являлися незабаром після початку лікування, часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами та не потребували відміни терапії.

Цукровий діабет

Певні докази вказують на те, що статини як клас підвищують рівень глюкози в крові та у деяких пацієнтів з високим ризиком розвитку цукрового діабету в майбутньому можуть спричинити підвищення рівня цукру в крові, при якому рекомендовано лікування цукрового діабету. Однак над таким ризиком переважає користь зниження статинами ризику розвитку серцево-судинних захворювань, і тому це не повино бути причиною для припинення лікування статинами. Є підстави для періодичного клінічного та біохімічного моніторингу глікемії у пацієнтів групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, гіпертензія), відповідно до чинних рекомендацій.

Інтерстиціальна хвороба легень

Про випадки інтерстиціальної хвороби легень повідомляли при прийомі деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо під час довготривалої терапії. Відповідні прояви можуть включати диспное, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (підвищена втомлюваність, втрата маси тіла та гарячка). Якщо є підозра, що у пацієнта розвинулась інтерстиціальна хвороба легень, терапію статином слід припинити.

Офтальмологічне обстеження

У разі відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на теперішній час дані не вказують на існування шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування пацієнтам літнього віку

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком понад 65 років, які отримували його під час контрольованих клінічних досліджень, оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ і виявлялась такою ж, як і для загальної популяції. Збільшення частоти побічних ефектів, які б проявлялися клінічно або за лабораторними показниками, не відзначено.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, лактазною недостатністю Лаппа або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Симвастатинпротипоказаний у період вагітності, оскільки безпека застосування препарату вагітним не встановлена. Не було проведено жодних контрольованих клінічних досліджень з участю вагітних. Рідко повідомлялося про вроджені аномалії після внутрішньоматкової експозиції інгібіторів ГМК-КoA-редуктази. Однак при аналізі даних, отриманих при подальшому спостереженні близько 200 вагітних, які застосовували симвастатин або інші аналогічні інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в I триместрі вагітності, було встановлено, що частота виникнення вродженої патології була порівнянна з частотою в загальній популяції. Спостереження такої кількості вагітностей було статистично достатньо, щоб виключити підвищення частоти вроджених аномалій в 2,5 рази та вище порівняно з початковою частотою.

Хоча немає жодного доказу того, що частота появи вроджених аномалій у дітей пацієнток, які приймали симвастатин або інші аналогічні інгібітори ГМК-КoA-редуктази, відрізняється від частоти в загальній популяції, лікування матері симвастатином може зменшити у плода рівень мевалонату, який є прекурсором біосинтезу холестерину. Атеросклероз є хронічним процесом, і зазвичай припинення прийому ліпідознижувальних засобів у період вагітності має незначно впливати на віддалений ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією. З цих причин симвастатин не можна призначати вагітним, а також жінкам, які намагаються завагітніти або є підозра, що вони вагітні. Лікування симвастатином слід призупинити на весь термін вагітності або поки не буде підтвердження, що жінка не вагітна.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає симвастатин або його метаболіти у грудне молоко. Оскільки значна кількість лікарських засобів проникає у грудне молоко, а також через великий ризик серйозних побічних реакцій жінкам, які приймають симвастатин, слід відмовитися від годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Симвастатин не має жодного або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механічними засобами. Однак при керуванні автомобілями або роботі з іншими механічними засобами слід врахувати, що протягом періоду постмаркетингових дослідженнь зрідка надходили повідомлення про запаморочення.

Спосіб застосування та дози.

Діапазон дозування препарату – від 5 до 80 мг перорально 1 раз на добу ввечері. Підбір дози препарату, у разі необхідності, слід здійснювати з інтервалами не менше ніж 4 тижні до досягнення максимальної добової дози 80 мг, яку слід приймати 1 раз на добу ввечері. Доза 80 мг рекомендується тільки для пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією та високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, у яких необхідні результати не були досягнуті при застосуванні нижчих доз, а також, коли очікується, що користь переважатиме потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).

Гіперхолестеринемія

Пацієнту слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої він повинен дотримуватися протягом усього курсу лікування симвастатином. Зазвичай початкова доза становить 10-20 мг на добу однократно ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше ніж на 45 %) зниження рівня ХС-ЛПНЩ, початкова доза може становити 20-40 мг    1 раз на добу ввечері. Підбір дози, при необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія

Рекомендована початкова доза симвастатину − 40 мг на добу однократно ввечері. Симвастатин слід застосовувати як доповнення до іншого ліпідознижувального лікування (наприклад аферез ЛПНЩ) або якщо таке лікування недоступне.

Серцево-судинна профілактика

Зазвичай доза симвастатину пацієнтам з високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) становить 20-40 мг на добу однократно ввечері. Медикаментозну терапію можна розпочати одночасно з дієтою та фізкультурою. Підбір дози, при необхідності, потрібно здійснювати способом, викладеним вище.

Супутня терапія

Симвастатин ефективний як монотерапія, а також у комбінації із секвестрантами жовчних кислот. Препарат слід приймати не пізніше ніж за 2 години до або не раніше ніж через            4 години після прийому секвестрантів жовчних кислот.

Для пацієнтів, які приймають симвастатин одночасно з фібратами, крім гемфіброзилу (див. розділ «Протипоказання»), або з фенофібратом, доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з симвастатином приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, добова доза препарату не повинна перевищувати 20 мг (див. розділи «Особливості застосування», «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дозування при нирковій недостатності

У пацієнтів із помірною нирковою недостатністю немає необхідності зміни дозування.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв.) слід ретельно зважити доцільність призначення препарату у дозі 10 мг на добу та, якщо таке дозування вважається необхідним, препарат слід призначати з обережністю.

Застосування  пацієнтам літнього віку

Немає потреби у корегуванні дози.

Застосування дітям (10-17 років)

Дітям (хлопці вікової стадії Таннера ІІ і старші та дівчата, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл) віком 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, рекомендована звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу ввечері. До початку лікування симвастатином дітям слід призначити стандартну холестеринознижувальну дієту, якої слід дотримуватися під час лікування симвастатином.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза становить 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально, згідно з метою лікування, за рекомендаціями лікування у педіатрії (див. розділ «Особливості застосування»). Підбір дози слід проводити з інтервалами у 4 тижні або більше.

Досвід застосування симвастатину дітям препубертатного віку обмежений.

Діти.

Безпеку та ефективність симвастатину для дітей 10-17 років із гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали у ході контрольованого клінічного дослідження з участю хлопців вікової стадії Таннера ІІ та старших і дівчат, у яких принаймні один рік присутній менструальний цикл. Профіль побічних реакцій у пацієнтів, які приймали симвастатин, загалом був подібний до такого у пацієнтів, які приймали плацебо. Застосування доз понад 40 мг не досліджували у даної групи пацієнтів. У цьому дослідженні не було зафіксовано впливу симвастатину на ріст та статевий розвиток дітей, а також на тривалість менструального циклу у дівчат (див. розділ «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

Дівчат слід проконсультувати щодо наявних методів контрацепції при застосуванні симвастатину (див. розділ «Протипоказання», «Застосування у період вагітності або годування груддю»). Для пацієнтів віком до 18 років ефективність та безпеку не досліджували протягом періодів лікування тривалістю довше 48 тижнів; віддалені ефекти на фізичний, розумовий та статевий розвиток невідомі.

Симвастатин не досліджували у пацієнтів віком до 10 років, у дітей препубертатного віку, а також у дівчаток, у яких ще не почалися менструації.

Передозування.

На даний час відомі кілька випадків передозування. Максимальна прийнята доза становила

3,6 г. Усі пацієнти одужали без наслідків. Не існує специфічного лікування передозування. У разі передозування слід застосовувати симптоматичні та підтримуючі заходи.

Побічні реакції.

Частота побічних реакцій вказана як: дуже часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто

(≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (не можна підрахувати за наявними даними).

З боку крові та лімфатичної системи

Рідко: анемія.

Психічні порушення

Дуже рідко: безсоння.

Невідомо: депресія.

З боку нервової системи

Рідко: головний біль, парестезія, запаморочення, периферична невропатія.

Дуже рідко: порушення пам’яті.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки і середостіння

Невідомо: інтерстиціальна хвороба легенів (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку шлунково-кишкового тракту

Рідко: запор, абдомінальний біль,  метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

З боку гепатобіліарного тракту

Рідко: гепатит/жовтяниця.

Дуже рідко: летальна та нелетальна печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Рідко: висипання, свербіж, алопеція.

З боку скелетно-м’язового апарату та сполучної тканини.

Рідко: міопатія (включаючи міозит), рабдоміоліз з або без гострої ниркової недостатності (див. розділ «Особливості застосування»), міалгія, м’язові спазми.

Невідомо: тендинопатія, іноді ускладнена розривом.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Невідомо: еректильна дисфункція.

Порушення загального стану і пов'язані зі способом застосування препарату

Рідко: астенія.

Зрідка повідомляли про синдром гіперчутливості, що включав деякі з таких проявів: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена ШОЕ, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, диспное та слабкість.

Вплив на результати лабораторних досліджень

Рідко: підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази і гамма-глютамілтранспептидази) (див. розділ «Особливості застосування», «Вплив на печінку»); підвищення рівня лужної фосфатази; підвищення рівнів сироваткової креатинкінази (див. розділ «Особливості застосування»).

При прийомі статинів, включаючи симвастатин, повідомляли про підвищення HbA1c та рівнів глюкози сироватки крові у стані натще.

Зрідка були повідомлення про порушення когнітивної функції (наприклад втрата пам’яті, забудькуватість, порушення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. У цілому випадки були несерйозними та оборотними після припинення прийому статину.

Дуже рідко спостерігалися випадки імуноопосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ), аутоімунної міопатії, пов’язаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується слабкістю проксимальних м’язів і підвищенням рівня креатинкенази у сироватці крові, які не зникають незважаючи на припинення прийому статинів; ознаками некротизуючої міопатії на біопсії м’язів без значного запалення; поліпшенням при застосуванні імунодепресивних засобів.

При прийомі деяких статинів повідомляли про такі додаткові побічні явища:

§  розлади сну, включаючи нічні кошмари;

§  статева дисфункція;

§  цукровий діабет: частота виникнення залежить від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, індекс маси тіла > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Термін придатності.

2 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг і по 20 мг

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг

По 15 таблеток у блістері; по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом. 

Виробник/заявник.

Алкалоїд АД-Скоп’є/

Alkaloid AD-Skopje.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Бульвар Олександра Македонського, 12, Скоп’є, 1000, Республіка Македонія/ 

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.

.

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЛЛЕСТА^®

 (ALLESTA^®)

Состав:

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит симвастатина 10 мг или 20 мг, или

40 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; лактоза, моногидрат; кислота лимонная, моногидрат; кислота аскорбиновая; магния стеарат; бутилгидрокситолуол (E 321); крахмал прежелатинизированный; повидон; опадрай II розовый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки красно-розового цвета с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические препараты, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. КодАТХ С10А А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

После приема внутрь симвастатин, который является неактивным лактоном, гидролизуется в печени с образованием соответствующего бета-гидроксикислотного производного, имеющего высокую ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы               (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы) ‒ фермента, катализирующего превращение ГМГ-КоА в мевалонат, начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина.
Доказано, что симвастатин снижает нормальные и повышенные уровни холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируются главным образом рецепторами с высоким сродством к ЛПНП. Механизм ЛПНП-понижающего эффекта симвастатина может состоять как со снижения концентрации ХС ЛПОНП, так и со стимуляции рецепторов ЛПНП, приводя к уменьшенному продуцированию и увеличенному катаболизму холестерина ЛПНП. Уровни аполипопротеина B также значительно снижаются в период лечения симвастатином. Кроме того, симвастатин заметно увеличивает ХС ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений снижается соотношение общего ХС к ХС ЛПВП и ХС ЛПНП к ХС ЛПВП.

Фармакокинетика.

Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется, превращаясь in vivo в бета-гидроксикислоту, мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени, скорость гидролиза в плазме крови человека очень мала.
Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные в отношении детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция. У человека симвастатин хорошо всасывается и проходит экстенсивный первичный печеночный метаболизм. Выделение в печень зависит от кровотока в печени. Печень является первичным центром действия активной формы. Выявлено, что доступность бета-гидроксикислоты в системный кровоток после пероральной дозы симвастатина составляет меньше 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию. Фармакокинетика однократной и многократных доз симвастатина продемонстрировала, что не происходит никакого накопления лекарственного препарата после многократного дозирования.

Распределение. Связывание симвастатина и его активного метаболита с белками плазмы крови составляет > 95 %.

Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Наибольшими метаболитами симвастатина, представленными в плазме крови человека, являются бета-гидроксикислота и 4 дополнительных активных метаболита. После введения человеку пероральной дозы радиоактивного симвастатина за 96 часов 60 % меченого препарата было выделено с калом и 13 % ‒ с мочой. Выявленное в кале количество представляет эквивалентный абсорбированный лекарственный препарат, который выделяется с желчью, а также неабсорбированный лекарственный препарат. После внутривенной инъекции метаболита бета-гидроксикислоты его период полувыведения составляет в среднем 1,9 часа. В форме ингибиторов с мочой выводится в среднем только

0,3 % дозы.

Симвастатиновая кислота активно захватывается гепатоцитами с помощью переносчика OATP1B1.

Полиморфизм SLCO1B1.

У носителей алеля с.521Т>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита – симвастатиновой кислоты – составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллеля С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей в сравнении с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип (ТТ). Алель С в европейской популяции встречается с частотой

18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск увеличенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии, как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижения массы тела) являются недостаточными. 

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другого липидоснижающего лечения (например, афереза липидов низкой плотности) или, когда такие методы лечения являются ненадлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика 

Снижение риска летальности у пациентов с сердечно-сосудистым заболеванием и заболеваемости у пациентов с явным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием или сахарным диабетом с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и другой кардиопротективной терапии.

Противопоказания.

§  Гиперчувствительность к симвастатину или к любому компоненту этого препарата;

§  заболевания печени в острой стадии или неясное персистирующее повышение уровня трансаминаз сыворотки крови;

§  сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) (таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

§  сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Фармакодинамическое взаимодействие

Взаимодействия с липидоснижающими препаратами, которые могут приводить к возникновению миопатии при их отдельном применении.

Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровней симвастатина в плазме крови. При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет никаких доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нет достаточных данных фармаконаблюдения и фармакокинетики относительно других фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина с липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сутки) ниацина (см. раздел «Особенности применения»). 

Фармакокинетическое взаимодействие

Ниже в таблице обобщены рекомендации относительно назначения препаратов взаимодействия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»). 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое ассоциировано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействие c ингибиторами CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 ЗА4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ- протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.

Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флуконазол

Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением флуконазола и симвастатина.

Циклоспорин

Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано. Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично по причине ингибирования CYP3А4.

Даназол

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации. Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время одновременного приема системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) на данное время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали данную комбинацию. Если применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином следует прекратить в течение лечения фузидовой кислотой.

Амиодарон

Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

• Верапамил  

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, одновременно принимающих верапамил.

• Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.

• Амлодипин

Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих амлодипин.  

Умеренные ингибиторы CYP3A4

У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые оказывают умеренно ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии.

Ингибиторы белка-переносчика OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика OATP1B1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии.

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симваститина и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах                    (≥ 1 г/сутки).

Грейпфрутовый сок

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP3A4 и могут повышать концентрацию в плазме крови препаратов, которые метаболизируются под воздействием CYP3A4. Увеличение активности ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы после стандартного употребления 250 мл сока в сутки является минимальным (составляет приблизительно 13 % ингибирующей активности относительно ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови и измеряется площадью под кривой «концентрация-время») и не имеет клинического значения. Однако потребление большого объема сока значительно увеличивает уровень ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови, в связи с этим необходимо избегать потребления сока грейпфрута при применении симвастатина.

Колхицин

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется часто проводить клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным стимулятором CYP3A4, у пациентов, которым проводится длительная терапия рифампицином (например, для лечения туберкулеза), возможна потеря активности симвастатина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов

Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин может влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 3А4.

Пероральные антикоагулянты

У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином, а также достаточно часто ‒ в начале терапии, чтобы убедиться, что не происходит значительного изменения протромбинового времени. Если протромбиновое время достигает стабильного уровня, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы пациентам, которые принимают кумариновые антикоагулянты.

В случае изменения дозирования или прекращения приема симвастатина также необходимо проводить контроль протромбинового времени. Терапия симвастатином не ассоциируется с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимали антикоагулянты.

Особенности применения.

Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать возникновение миопатии в виде мышечной боли, болезненности или слабости, сопровождающейся повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза, с или без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии; очень редко отмечались летальные случаи. Риск возникновения миопатии повышается за счет высоких уровней ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым.

У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения холестерина ЛПНП. Поэтому симвастатин в дозе 80 мг следует применять только для пациентов с тяжелой формой гиперхолестеринемии и высоким риском возникновения сердечно-сосудистых осложнений, у которых не достигнут лечебный эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества превосходят потенциальный риск. Для пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами (см. ниже «Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами»).

Сниженная функция белков-переносчиков

При сниженной функции печеночных белков-переносчиков из семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск развития миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями SLCO1B1 (с.521Т > C) генотипа.

У пациентов, которые несут аллель гена SLCO1B1 (c.521T > C), который кодирует менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет, в целом, приблизительно 1 %.

Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллеля С (которых отмечают как СС), которые принимают симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии на протяжении года, тогда как такой риск у гетерозиготных носителей аллеля С (СТ) составляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом составляет 0,3 % (см. раздел «Фармакокинетика»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. При возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллеля С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз тем, кто окажется носителем генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможность развития миопатии у этих пациентов.

Определение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни креатинкиназы значительно повышены в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед началом лечения

Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно обратиться врачу в случае возникновения боли в мышцах неясной этиологии, болезненности или слабости в мышцах.

Следует с осторожностью применять препарат для пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. С целью установить исходное начальное значение, уровень креатинкиназы следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:

• пожилой возраст (≥ 65 лет);

• женский пол;

• нарушение функции почек;

• неконтролированный гипотиреоз;

• наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышечной системы;

• наличие в анамнезе мышечной токсичности при применении статинов или фибратов;

• злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью.

Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.

Во время лечения

Если у пациента возникают боль, слабость или спазмы во время применения статина, следует проверить уровни креатинкиназы. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует прекратить лечение. Если симптомы являются тяжелыми и вызывают ежедневно дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы в 5 раз меньше  верхней границы нормы, следует рассмотреть необходимость прекращении лечения. Если есть подозрение на миопатию по каким-либо другим причинам, лечение следует прекратить.

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы нормализовались, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным контролем.

Чаще миопатия наблюдается у пациентов, которым повышали дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни креатинкиназы, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.

Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска возникновения миопатии вследствие взаимодействия с лекарственными препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно повышается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также повышается при одновременном применении амиодарона, верапамила или дилтиазема с симвастатином в определенных дозах (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следовательно, относительно ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема данных препаратов (либо рассмотреть вариант применения альтернативного препарата группы статинов). Более того, следует с осторожностью назначать симвастатин в комбинации с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного приема грейпфрутового сока и симвастатина.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза не следует превышать суточную дозу 10 мг у пациентов, которые принимают симвастатин в комбинации с фибратами, за исключением фенофибрата (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует с осторожностью применять фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов при монотерапии может быть причиной возникновения миопатии.

Симвастатин не следует одновременно применять с фузидовой кислотой. Были сообщения о возникновении рабдомиолиза (включая несколько летальных случаев) у пациентов, которые принимали эту комбинацию (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов, для которых системное применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином необходимо прекратить на весь период лечения фузидовой кислотой. Пациенту следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу в случае появления любых симптомов как, например, слабости, боли или болезненности в мышцах. Терапию статином можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительная системная терапия фузидовой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна быть рассмотрена только в индивидуальном порядке и под тщательным наблюдением врача.

Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, которые оказывают умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и умеренного ингибитора CYP3А4 (препараты, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раз) может понадобиться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых ингибиторов CYP3A4 умеренного действия, например, дилтиазема, рекомендована максимальная доза симвастатина 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки); отдельное применение каждого из этих препаратов может послужить причиной возникновения миопатии.

Врачи, рассматривающие вопрос о комбинированной терапии симвастатином и ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или другими препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно проанализировать потенциальные преимущества и риски, а также тщательно наблюдать за состоянием пациентов относительно появления таких признаков или симптомов, как боль, болезненность или слабость в мышцах, особенно в первые месяцы лечения и при повышении дозы любого из препаратов.

Следует с осторожностью проводить лечение пациентов китайской национальности, если симвастатин (особенно в дозе 40 мг или выше) назначать одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Поскольку риск возникновения миопатии при применении статинов является дозозависимым, не рекомендовано назначать пациентам китайской национальности симвастатин в дозе 80 мг одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин. Неизвестно, повышается ли риск возникновения миопатии у других пациентов азиатской расы при применении симвастатина одновременно с ниацином (никотиновой кислотой) в липидмодифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) или препаратами, содержащими ниацин.

Влияние на печень

У нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин, наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы). Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.

Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, если клинически показано, в ходе лечения. Пациентам, которым планируется повышение дозы до 80 мг в сутки, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через     3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии ‒ периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни сывороточных трансаминаз. У таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто.

Если уровни трасаминаз продолжают повышаться, в частности в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и являются стойкими, симвастатин следует отменить. Следует помнить, что уровни аланинаминотрансферазы могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение аланинаминотрансферазы и креатинкиназы может указывать на миопатию.

Редко сообщалось о случаях развития летальной и нелетальной печеночной недостаточности, которые регистрировали у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином возникает серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемия или желтуха, следует немедленно прекратить терапию. Если альтернативная этиология не определена, не следует возобновлять применение препарата.

Препарат следует применять с осторожностью пациентам, которые злоупотребляют алкоголем.

Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях активности трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать повышение уровня сахара в крови, при котором рекомендовано лечение сахарного диабета. Однако над таким риском преобладает польза снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний статинами, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения. Есть основания для периодического клинического и биохимического мониторинга гликемии у пациентов группы риска (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышение уровня триглицеридов, гипертензия), согласно действующим рекомендациям.

Интерстициальное заболевание легких

О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (повышенная утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). Если подозревается, что у пациента развилось интерстициальное заболевание легких, лечение статином следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

При отсутствии любого медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Известные в настоящее время данные не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, которые получали его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и холестерина ЛПНП и оказалась такой же, как и для общей популяции. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы проявлялись клинически или по лабораторным показателям, не отмечено.

Препарат содержит лактозу. Пациентам с редкой наследственной формой непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Симвастатин противопоказан в период беременности, поскольку безопасность применения препарата беременным не установлена. Контролированные клинические исследования с участием беременных женщин не проводились. Редко сообщалось о развитии врожденной патологии при внутриутробной экспозиции ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Однако при анализе данных, полученных при последующем наблюдении около 200 беременных, которые применяли симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в I триместре беременности, установлено, что частота возникновения врожденной патологии была сопоставима с частотой в общей популяции. Наблюдения такого количества беременностей было статистически достаточно, чтобы исключить повышение частоты врожденных аномалий в 2,5 и более раз относительно исходной частоты.

Хотя нет доказательств, что частота врожденной патологии у детей пациенток, которые принимали симвастатин или другие аналогичные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, отличается от частоты в общей популяции, лечение матери симвастатином может сопровождаться снижением уровней мевалоната у плода, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения в период беременности препаратов, снижающих уровень липидов, несколько влияет на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин не следует назначать беременным женщинам, планирующим беременность, а также при подозрении беременности. Лечение симвастатином следует приостановить на период беременности или до того времени, пока не подтвердится отсутствие беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли симвастатин и его метаболиты в грудное молоко. Поскольку значительное количество лекарственных средств проникает в грудное молоко, а также в связи с большим риском возникновения серьезных побочных реакций женщинам, принимающим симвастатин, следует отказаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Симвастатин не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует принимать во внимание, что в течение периода постмаркетинговых исследований редко сообщалось о возникновении головокружения.

Способ применения и дозы.

Диапазон дозирования препарата – от 5 до 80 мг перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата, при необходимости, следует осуществлять с интервалами не менее 4 недель до достижения максимальной суточной дозы 80 мг, которую следует принимать 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски (см. раздел «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения симвастатином. Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки однократно вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня ХС-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы, при необходимости, следует проводить как указано выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендованная начальная доза симвастатина ‒ 40 мг в сутки однократно вечером. Симвастатин следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферез ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Сердечно-сосудистая профилактика 

Обычно доза симвастатина пациентам с высоким риском развития ишемической болезни сердца (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно назначать одновременно с диетой и физкультурой. Подбор дозы, при необходимости, следует проводить как указано выше.

Сопутствующая терапия

Симвастатин эффективен как монотерапия, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.

Для пациентов, применяющих симвастатин одновременно с фибратами, за исключением гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки. Для пациентов, применяющих с симвастатином одновременно амиодарон, амлодипин, верапамил или дилтиазем, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование при почечной недостаточности

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозирования. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

< 30 мл/мин.) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше

10 мг в сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы.

Применение детям (10-17 лет)

Детям (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых как минимум один год есть менструальный цикл) 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендованные дозы – 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендованная доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и согласно рекомендациям лечения в педиатрии (см. раздел «Особенности применения»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения симвастатина детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность применения симвастатина у детей 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролированном клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и старше, и девушек, у которых как минимум один год есть менструальный цикл. Профиль побочных реакций у пациентов, получавших симвастатин, был в целом аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. Применение доз, превышающих 40 мг, для этой группы пациентов не исследовали. В этом исследовании не было зарегистрировано влияние симвастатина на рост или половое созревание детей, а также на длительность менструального цикла у девушек (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции»).

Девушек следует проконсультировать относительно имеющихся методов контрацепции во время лечения симвастатином (см. раздел «Противопоказания», «Применение в период беременности или кормления грудью»). У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата на протяжении периодов лечения более 48 недель не изучали; отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.

Симвастатин не изучали у пациентов до 10 лет, у детей препубертатного возраста, а также у девочек до наступления менструации.

Передозировка.

До настоящего времени известны несколько случаев передозировки. Максимальная принятая доза составляла 3,6 г. Все пациенты выздоровели без последствий. Не существует специфического лечения передозировки. В случае передозировки следует применять симптоматические и поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Частота побочных реакций указана как: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто

(≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно установить по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны психики

Очень редко: бессонница.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия.

Очень редко: нарушение памяти.

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарного тракта

Редко: гепатит/желтуха.

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Редко: высыпания, зуд, алопеция.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз с или без острой почечной недостаточности (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, мышечные спазмы.

Неизвестно: тендинопатия, иногда осложненная разрывом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Неизвестно: эректильная дисфункция.

Нарушения общего состояния и связанные со способом применения препарата

Редко: астения.

Редко сообщалось о синдроме гиперчувствительности, который включал следующие состояния: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, повышение СОЭ, артрит и артралгия, крапивница, фоточувствительность, лихорадка, приливы, диспноэ и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Редко: повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения», «Влияние на печень»); повышение уровня щелочной фосфатазы; повышение уровней креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При применении статинов, в том числе симвастатина, сообщалось о повышении уровней Hba1c и глюкозы сыворотки крови в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушениях когнитивной функции (например, потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми и исчезали после прекращения приема статина.

Очень редко сообщалось о иммунно-опосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с использованием статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальних мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение приема статинов; признаками некротизующей миопатии по результатам мышечной биопсии без значительного воспаления; улучшением после терапии иммунодепрессивными средствами.

При приеме некоторых статинов сообщалось о таких дополнительных побочных явлениях:

• расстройства сна, включая ночные кошмары;
• половая дисфункция;
• сахарный диабет: частота появления зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы крови натощак ≥ 5,6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м², повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Срок годности.

2 года.Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ^оС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 10 мг и по 20 мг

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

По 15 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель/заявитель.

Алкалоид АД-Скопье/

Alkaloid AD-Skopje.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бульвар Александра Македонского, 12, Скопье, 1000, Республика Македония/

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, 1000, Republic of Macedonia.