Алунбриг таблетки, в/плів. обол. по 180 мг №28 (7х4)

діюча речовина: brigatinib;

1 таблетка містить 30 мг або 90 мг, або 180 мг бригатинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (РН-102); натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний гідрофобний; магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка: Орadry ІІ білий*. 

* Склад Орadry ІІ білого: тальк, поліетиленгліколь, спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 30 мг: кругла, від білого до майже білого кольору з тисненням «U3» з одного боку та без тиснення з іншого боку;

таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 90 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням «U7» з одного боку та без тиснення з іншого боку;

таблетка, вкрита плівковою оболонкою, по 180 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням «U13» з одного боку та без тиснення з іншого боку.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Інші неопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Бригатиніб.

Код АТХ L01XE43.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Алунбриг® є інгібітором тирозинкінази, мішенями якого є кіназа анапластичної лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсуліноподібний рецептор фактору росту 1 (IGF-1R). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб інгібував аутофосфорилювання ALK і ALK-опосередковане фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3.

В дослідженнях іn vitro бригатиніб інгібував проліферацію клітинних ліній, що експресують рекомбінантні білки EML4-ALK і NPM-ALK, і продемонстрував дозозалежне інгібування ксенотрансплантатного росту EML4-ALK-позитивного недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) у мишей. В дослідженнях іn vitro та in vivo бригатиніб інгібував життєздатність клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, асоційовані з резистентністю до інгібіторів ALK, включаючи G1202R та L1196M.

Кардіоелектрофізіологія. У дослідженні 101 при застосуванні лікарського засобу Алунбриг® потенціал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтів з прогресуючими злоякісними новоутвореннями після застосування бригатинібу в дозах від 30 мг до 240 мг один раз на добу. Максимальна середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригованого за формулою Фрідеріція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експозиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрації.

Клінічна ефективність та безпека.

ALTA 1L. Безпеку та ефективність Алунбригу® оцінювали в рандомізованому (1 : 1), відкритому багатоцентровому дослідженні ALTA 1L у 275 дорослих пацієнтів з прогресуючим ALK-позитивним НДКРЛ, які раніше не отримували цільову терапію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховувати пацієнтів з підтвердженою транслокацією ALK на підставі результатів тестування місцевого стандарту та функціонального статусу (ФС) 0–2 за ECOG. У дослідження були включені пацієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміотерапії місцевопоширеного або метастатичного раку. Неврологічно стабільні пацієнти з лікованими або нелікованими метастазами центральної нервової системи (ЦНС), включно з лептоменінгеальними метастазами, були також залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень, медикаментозного пневмоніту або променевого пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для отримання Алунбригу® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (N = 137) або кризотинібу в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N = 138). Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і попередньою хіміотерапією з приводу місцевопоширеного або метастатичного захворювання (так/ні).

Головною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП), що оцінювалася незалежним комітетом з оцінки в сліпому режимі (BIRC) з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінювалися BIRC, включали підтверджену частоту об’єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), внутрішньочерепну ЧОВ, внутрішньочерепну ВБП та внутрішньочерепну ТВ. Наслідки, які оцінювали дослідники, включали ВБП та загальну виживаність.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32 % були віком становив 65 років і більше), 59 % належали до європеоїдної раси, а 39 % — до монголоїдної раси, 55 % були жінками, 39 % мали ФС 0 за ECOG, а 56 % — ФС 1 за ECOG, 58 % ніколи не палили, 93 % мали захворювання IV стадії, 96 % мали аденокарциному, 30 % мали метастази в мозок на початковому рівні, 14 % раніше проходили променеву терапію мозку, а 27 % раніше отримували хіміотерапію. Ділянки позагрудного метастазування включали головний мозок (30 % пацієнтів), кістки (31 % пацієнтів) і печінку (20 % пацієнтів). Середня відносна інтенсивність дози Алунбригу® становила 97 %, а кризотинібу — 99 %.

При середній тривалості спостереження, яка становила 11 місяців, у групі застосування Алунбригу® було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистично значущого покращення показника ВБП за оцінкою BIRC. Аналіз ефективності, визначений протоколом, проведений при медіані тривалості спостереження, яка становила 24,9 місяця, у групі застосування Алунбригу® став основою для результатів цього дослідження (таблиця 1).

Таблиця 1: Результати з ефективності, отримані у випробуванні ALTA IL (популяція ITT (популяція для оцінки всіх рандомізованих пацієнтів))

BIRC — Незалежний комітет з оцінки в сліпому режимі; НО — Не оцінюється; ДІ — Довірчий інтервал.

a Включає 2 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

b Включає 8 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

c Стратифіковано за наявністю метастазів ЦНС на початковому рівні та попередньою хіміотерапією місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логрангового критерію й тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя, відповідно.

d За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

Оцінка BIRC внутрішньочерепної ефективності, згідно з RECIST версії 1.1, у пацієнтів з будь-якими метастазами в мозок та пацієнтів з вимірюваними метастазами в головний мозок (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на вихідному рівні наведена в таблиці 2.

Таблиця 2: Оцінка BIRC внутрішньочерепної ефективності для пацієнтів з дослідження ALTA 1L

ДІ — довірчий інтервал, НО — не підлягає оцінюванню

а Стратифіковано за наявністю попередньої хіміотерапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування й тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя відповідно.

b За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

c Вимірюється від дати першої підтвердженої внутрішньочерепної відповіді до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметру внутрішньочерепного ураження ≥ 20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

d Вимірюється від дати рандомізації до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметру внутрішньочерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня, або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

e Включає 1 пацієнта з паліативною променевою терапією мозку.

f Включає 2 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

ALTA. Безпеку та ефективність лікарського засобу Алунбриг® оцінювали в рандомізованому (1 : 1), відкритому багатоцентровому випробуванні ALTA у 222 дорослих пацієнтів з місцевопоширеним чи метастатичним ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотинібом. До дослідження залучали пацієнтів з підтвердженою перебудовою гена ALK за результатами валідованого тесту, з функціональним статусом 0–2 за ECOG і після попередньої хіміотерапії. Крім того, були включені пацієнти з метастазами в центральній нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологічно стабільними і не потребували підвищення дози кортикостероїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або медикаментозного пневмоніту були виключені.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1 : 1 для отримання лікарського засобу Алунбриг® в дозі 90 мг один раз на добу (схема з застосуванням дози 90 мг, N = 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (схема з застосуванням дози 180 мг, N = 110). Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяця. Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і найкращою попередньою відповіддю на терапію кризотинібом (повна або часткова відповідь, будь-яка інша відповідь / невідома).

Головним критерієм ефективності була підтверджена частота об’єктивної відповіді (ЧОВ), що оцінювалася дослідником з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів з солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективності включали підтверджену ЧОВ, яка оцінювалась незалежним оглядовим комітетом (НОК), час до настання відповіді, виживаність без прогресування (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальна виживаність та внутрішньочерепна ЧОВ і внутрішньочерепна ТВ за оцінкою НОК.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23 % були віком від 65 років), 67 % належали до європеоїдної раси, а 31 % — до монголоїдної раси, 57 % були жінками, 36 % мали ФС 0 за ECOG, а 57 % — ФС 1 ECOG, 7 % — ФС2 за ECOG, 60 % ніколи не палили, 35 % були колишніми курцями, 5 % курили, 98 % мали захворювання на стадії IV, 97 % мали аденокарциному, а 74 % раніше отримували хіміотерапію. Найбільш поширені екстраторакальні ділянки метастазування включали головний мозок у 69 % (з них 62 % пацієнтів отримали попереднє опромінення головного мозку), кістковий мозок у 39 % і печінку в 26 % випадків.

Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA, підсумовані в таблиці 1.

Таблиця 3. Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, що вибули та не отримали повний курс лікування (популяція ІТТ)):

ДІ – довірчий інтервал, НО – не підлягає оцінюванню, НЗ – не застосовно.

1 Схема 90 мг один раз на добу;

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу;

3 Довірчий інтервал для ЧОВ за оцінкою дослідника становить 97,5%, а для ЧОВ за оцінкою НОК – 95%.

Оцінки НОК внутрішньочерепної ЧОВ і тривалість внутрішньочерепної відповіді у пацієнтів у випробуванні ALTA з вимірюваними метастазами головного мозку (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на вихідному рівні наведені в таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективність у пацієнтів з вимірюваними метастазами головного мозку на вихідному рівні у випробуванні ALTA

ДІ – довірчий інтервал, НО – не підлягає оцінюванню.

1 Схема 90 мг один раз на добу

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу

3 Випадки включають прогресування внутрішньочерепного захворювання (нові ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або очевидне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть.

У пацієнтів з будь-якими метастазами в мозку на початку дослідження частота контролю внутрішньочерепного захворювання становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) в групі дози 90 мг (N=81) і 85,1% (95% ДІ 75 – 92,3) в групі дози 180 мг (N=74).

Дослідження 101. В окремому дослідженні з підбором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ, у яких сталося прогресування захворювання під час попереднього лікування кризотинібом, отримували лікарський засіб Алунбриг® в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу. З них 19 пацієнтів досягли підтвердженої об’єктивної відповіді за оцінкою дослідника (76 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, які мали відповідь, становила 26,1 місяця (95 % ДІ: 7,9, 26,1). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплана — Меєра становила 16,3 місяця (95 % ДІ: 9,2, не оцінюється), а ймовірність 12-місячної виживаності – 84,0 % (95 % ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейська агенція з лікарських засобів звільнила заявника від зобов’язання подати результати досліджень лікарського засобу Алунбриг® в усіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібноклітинною та недрібноклітинною карциномою) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Абсорбція. У дослідженні 101 після перорального прийому однократної дози бригатинібу (30–240 мг) медіана часу до досягнення пікової концентрації (Tmax) у пацієнтів становила 1–4 години після застосування. Після однократної дози та в рівноважному стані системна експозиція була пропорційна дозі в діапазоні доз 60–240 мг один раз на добу. При повторному застосуванні спостерігалось помірне накопичення (середнє геометричне коефіцієнта накопичення: від 1,9 до 2,4).

Середнє геометричне значення Cmax бригатинібу в рівноважному стані при застосуванні доз 90 мг та 180 мг один раз на добу становило 552 і 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC0-τ становило 8165 і 20276 год∙нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстратом транспортних білків P-gp і BCRP.

У здорових осіб вживання їжі з великим вмістом жирів знижувало Cmax бригатинібу на 13 % без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл. Бригатиніб помірно зв’язувався (91 %) з білками плазми людини, причому ступінь зв’язування не залежала від концентрації. Співвідношення концентрацій в крові та плазмі становить 0,69. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, геометричний середній уявний об’єм розподілу (Vz/F) бригатинібу в рівноважному стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл в тканинах.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізується головним чином під впливом CYP2C8 і CYP3A4 і меншою мірою — CYP3A5.

Після перорального прийому однократної дози 180 мг [14C]бригатинібу здоровими особами N-деметилювання і кон’югація цистеїну були двома основними шляхами метаболічного кліренсу. 48 %, 27 % і 9,1 % радіоактивної дози екскретувалось з сечею і калом разом у вигляді незміненого бригатинібу, N-десметил-бригатинібу (AP26123) і цистеїнового кон’югату бригатинібу відповідно.

Незмінений бригатиніб був основним циркулюючим радіоактивним компонентом (92 %) разом з AP26123 (3,5 %). Крім того, в дослідженнях in vitro спостерігався первинний метаболіт. У пацієнтів в рівноважному стані AUC AP26123 в плазмі становило < 10 % експозиції бригатинібу. В кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK з приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб.

Виведення. У пацієнтів, які отримували бригатиніб в дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричне значення перорального кліренсу (CL/F) бригатинібу в рівноважному стані становило 8,9 л/год, а медіана періоду напіввиведення з плазми становила 24 години.

Первинний шлях екскреції бригатинібу — з калом. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали однократну пероральну дозу 180 мг [14C]бригатинібу, 65 % прийнятої дози виводилось з калом, а 25 % — з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41 % і 86 % загальної радіоактивності в калі та сечі відповідно, а залишки є метаболітами.

Особливі групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетику бригатинібу вивчали у здорових осіб з нормальною функцією печінки (N = 9) і пацієнтів з легким порушенням функції печінки (клас А за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6), помірним порушенням функції печінки (клас B за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6) або тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю, N = 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда — П’ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не було відзначено відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу.

Значення AUC0–INF незв’язаного засобу було на 37 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції нирок. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормальною функцією нирок та пацієнтами з легким чи помірним порушенням функції нирок [розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) немає відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу. У фармакокінетичному дослідженні значення AUC0–INF незв’язаного засобу було на 94 % вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв, N = 6) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв, N = 8)] (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Раса і стать. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що раса і стать не мають впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Вік, маса тіла та концентрації альбуміну. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та концентрації альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легень (НДКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібітором ALK.

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючим НДКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу Алунбриг®.

Засоби, які можуть підвищувати концентрації бригатинібу в плазмі крові

Інгібітори CYP3A. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз ітраконазолу, потужного інгібітору CYP3A, 200 мг двічі на добу з бригатинібом в однократній дозі 90 мг підвищувало Cmax бригатинібу на 21 %, площу під фармакокінетичною кривою AUC0–INF на 101 % (у 2 рази) і AUC0–120 на 82 % (менш ніж у 2 рази) у порівнянні з монотерапією бригатинібом в дозі 90 мг на добу. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з потужними інгібіторами CYP3A, включаючи деякі противірусні засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотики (наприклад, кларитроміцин, телітроміцин, тролеандомицин), протигрибкові засоби (наприклад, кетоконазол, вориконазол) і нефазодон. Якщо одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу лікарського засобу Алунбриг® слід знизити приблизно на 50 % (тобто з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг). Після припинення застосування потужного інгібітору CYP3A слід поновити лікування препаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносилась до початку терапії потужним інгібітором CYP3A.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики продемонструвало, що помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем і верапаміл) можуть збільшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 40 %. При застосуванні лікарського засобу Алунбриг® в комбінації з помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Якщо Алунбриг® застосовується одночасно з помірними інгібіторами CYP3A, пацієнти мають знаходитись під ретельним наглядом.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, оскільки це може підвищити концентрацію бригатинібу в плазмі крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP2C8. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз гемфіброзилу, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі на добу з бригатинібом в однократній дозі 90 мг знижувало Cmax бригатинібу на 41 %, AUC0–INF на 12 % і AUC0–120 на 15 % у порівнянні з монотерапією бригатинібом в дозі 90 мг на добу. Ефект гемфіброзилу на фармакокінетику бригатинібу не є клінічно значущим, а механізм зниження експозиції бригатинібу невідомий. При супутньому застосуванні з потужними інгібіторами CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгібітори P-gp і BCRP. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) і білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи те, що бригатиніб проявляє високу розчинність і високу проникність, інгібування P-gp і BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатинібу. При супутньому застосуванні Алунбригу® з інгібіторами P-gp і BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть знижувати концентрацію бригатинібу в плазмі крові

Індуктори CYP3A. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз рифампіцину, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатинібом в однократній дозі 180 мг знижувало Cmax бригатинібу на 60 %, AUC0–INF на 80 % (у 5 разів) і AUC0–120 на 80 % (у 5 разів) у порівнянні з монотерапією бригатинібом в дозі 180 мг на добу. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з потужними індукторами CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітал і звіробій.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики продемонструвало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 50 %. Слід уникати одночасного застосування Алунбригу® з помірними індукторами CYP3A, включаючи ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин і нафцилін.

Засоби, плазмові концентрації яких можуть змінюватися під впливом бригатинібу

Субстрати CYP3A. Дослідження на гепатоцитах in vitro показали, що бригатиніб є індуктором CYP3A4. Клінічні дослідження взаємодій лікарських засобів з чутливими субстратами CYP3A не проводились. Бригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовуваних лікарських засобів, які метаболізуються головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® із субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (такими як альфентаніл, фентаніл, хінідин, циклоспорин, сиролімус, такролімус), оскільки їх ефективність може зменшитись.

Алунбриг® також може індукувати інші ферменти і транспортери (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, що відповідають за індукування CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рецептора).

Субстрати транспортерів. Одночасне застосування бригатинібу з субстратами P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатраном, колхіцином, правастатином), білком резистентності до раку молочної залози (BCRP) (наприклад, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортером органічних катіонів 1 (OCT1), білком екструзії лікарських засобів і токсинів 1 (MATE1) і 2K (MATE2K) може збільшити концентрації цих засобів у плазмі крові. При одночасному застосуванні Алунбригу® із субстратами цих транспортерів з вузьким терапевтичним діапазоном (такими як дигоксин, дабігатран, метотрексат) пацієнти мають знаходитись під ретельним наглядом.

Побічні реакції з боку легень. У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Алунбриг®, можуть виникати тяжкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включно з тими, що вказують на ІХЛ/пневмоніт (див. розділ «Побічні реакції»).

Більшість побічних реакцій з боку легень виникали протягом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1–2-го ступеня зникали після переривання лікування або модифікації дози. Літній вік і більш короткий проміжок часу (менше ніж 7 днів) між останньою дозою кризотинібу і першою дозою лікарського засобу Алунбриг® асоціювалися зі збільшенням частоти виникнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховувати при призначенні терапії лікарським засобом Алунбриг®. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХЛ або медикаментозного пневмоніту були виключені з опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізніше під час лікування препаратом Алунбриг®.

Пацієнти потребують спостереження щодо появи нових симптомів або загострення симптомів з боку органів дихання (задишки, кашлю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у якого на фоні загострення симптомів з боку органів дихання спостерігаються ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідження. Якщо виникає підозра на наявність пневмоніту, застосування Алунбригу® слід призупинити і оцінити стан пацієнта з метою виявлення інших причин розвитку симптомів (наприклад, легеневої емболії, прогресування пухлини та інфекційної пневмонії). Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Артеріальна гіпертензія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки артеріальної гіпертензії (див. розділ «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати артеріальний тиск. Артеріальну гіпертензію необхідно лікувати відповідно до стандартних рекомендацій з контролю артеріального тиску. Частоту серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасного застосування лікарського засобу, що викликає брадикардію. У разі розвитку тяжкої гіпертензії (3-го ступеня чи більше) застосування Алунбригу® слід призупинити до повернення гіпертензії до 1-го ступеня чи вихідного рівня. Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Брадикардія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки брадикардії. Слід з обережністю застосовувати Алунбриг® в комбінації з іншими препаратами, які здатні спричиняти брадикардію. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих скорочень і артеріальний тиск.

Якщо виникає симптоматична брадикардія, слід призупинити лікування препаратом Алунбриг® і оцінити дію супутніх лікарських засобів, які здатні спричиняти брадикардію. Після відновлення слід відповідно модифікувати дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку небезпечної для життя брадикардії, якщо не виявлено жодного супутнього лікарського засобу, що сприяє розвитку брадикардії, або у випадку рецидиву, лікування препаратом Алунбриг® слід припинити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»)

Порушення зору. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки порушення зору (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які порушення зору. У разі появи нових симптомів чи загострення тяжких симптомів з боку органів зору слід розглянути можливість офтальмологічного огляду та зниження дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які випадки незрозумілого болю у м’язах, чутливості чи слабкості. Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК значуще і якщо це пов’язано з болем у м’язах або слабкістю, застосування лікарського засобу Алунбриг® слід призупинити і модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівнів ферментів підшлункової залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. розділ «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Алунбриг® слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. У разі значного відхилення лабораторних показників застосування лікарського засобу Алунбриг® слід призупинити і модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотоксичність. У пацієнтів, які отримують Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). До початку терапії лікарським засобом Алунбриг® слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім проводити ці дослідження кожні два тижні протягом перших 3 місяців лікування. Надалі слід періодично проводити ці аналізи. У разі значного відхилення лабораторних показників лікування слід призупинити і модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гіперглікемія. У пацієнтів, яким застосовували Алунбриг®, були зареєстровані випадки підвищення рівня глюкози в сироватці крові. До початку терапії лікарським засобом Алунбриг® слід перевірити рівень концентрації глюкози натще в сироватці крові та періодично виконувати це дослідження в ході лікування.

За необхідності слід ініціювати або оптимізувати антигіперглікемічне лікування. Якщо не вдається досягти належного гіперглікемічного контролю за допомогою оптимальної медикаментозної корекції, застосування лікарського засобу Алунбриг® слід призупинити до досягнення гіперглікемічного контролю: після відновлення можна розглянути зниження дози, як описано в таблиці 5, або припинити застосування препарату Алунбриг® назавжди.

Взаємодія лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з потужними інгібіторами CYP3A. Якщо одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу препарату Алунбриг® слід знизити з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A, слід поновити лікування препаратом Алунбриг® в дозі, яка добре переносилась до початку терапії сильним інгібітором CYP3A.

Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг® з сильними та помірними індукторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Фертильність. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну негормональну контрацепцію під час лікування препаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийому останньої дози. Чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози лікарського засобу Алунбриг® (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Лактоза. Алунбриг® містить лактози моногідрат. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю або мальабсорбцією глюкози та галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків і жінок.

Жінкам репродуктивного віку, які отримують Алунбриг®, слід рекомендувати уникати вагітності, а чоловікам, які отримують Алунбриг®, — не зачинати дитину під час лікування. Жінкам репродуктивного віку слід рекомендувати застосовувати ефективну негормональну контрацепцію під час лікування препаратом Алунбриг® і протягом щонайменше 4 місяців після прийому останньої дози. Чоловікам, які мають партнерок репродуктивного віку, слід рекомендувати застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом щонайменше 3 місяців після прийому останньої дози лікарського засобу Алунбриг®.

Вагітність.

У разі застосування вагітними жінками Алунбриг® може шкідливо впливати на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Клінічні дані щодо застосування лікарського засобу Алунбриг® вагітним жінкам відсутні. Алунбриг® не слід застосовувати в період вагітності, окрім випадків, коли клінічний стан матері потребує лікування цим препаратом. Якщо Алунбриг® застосовується під час вагітності або якщо пацієнтка вагітніє під час застосування цього лікарського засобу, вона має знати про потенційну небезпеку для плода.

Годування груддю.

Невідомо, чи екскретується Алунбриг® у грудне молоко матері. Наявні дані не виключають можливості проникнення в грудне молоко матері. Під час лікування препаратом Алунбриг® годування груддю слід припинити.

Фертильність.

Клінічні дані стосовно впливу лікарського засобу Алунбриг® на фертильність людини відсутні. За даними досліджень токсичності при повторному введенні у самців тварин, Алунбриг® може зменшувати фертильність у чоловіків. Клінічна значущість цих даних для фертильності людини невідома.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Алунбриг® має незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або управляти механізмами. Проте під час керування автотранспортом або іншими механізмами необхідно дотримуватися обережності, оскільки під час застосування лікарського засобу Алунбриг® у пацієнтів можуть виникати порушення зору, запаморочення або втомлюваність.

Лікування препаратом Алунбриг® має розпочинати і контролювати лікар з досвідом застосування протиракових лікарських засобів.

ALK-позитивний статус НДКРЛ слід встановити до початку терапії лікарським засобом Алунбриг®. Для відбору пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ необхідно використовувати відповідний валідований аналіз на виявлення ALK. Аналіз для підтвердження ALK-позитивного статусу НДКРЛ повинні проводити лабораторії, які довели свою кваліфікацію у проведенні досліджень із застосуванням специфічної методики.

Дози

Рекомендована початкова доза Алунбригу® становить 90 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з подальшим застосуванням дози 180 мг один раз на добу.

Якщо застосування Алунбригу® переривається на 14 днів чи більше з інших причин, ніж виникнення побічних реакцій, лікування слід поновити в дозі 90 мг один раз на добу протягом 7 днів перед тим, як збільшити дозу до такої, що раніше добре переносилась.

Якщо прийом дози пропущено або виникає блювання після прийому дози, не слід вводити додаткову дозу, а наступну дозу приймати в запланований час.

Лікування слід продовжувати доти, доки не спостерігатиметься клінічна користь.

Коригування дози

Може виникати потреба у перериванні лікування або у зменшенні дози, що пов’язано з індивідуальною безпекою та переносимістю. Рівні зниження дози Алунбригу® наведені в таблиці 5.

Таблиця 5. Рекомендовані рівні зниження дози Алунбригу®

Застосування лікарського засобу Алунбриг® слід повністю припинити, якщо пацієнт не в змозі переносити дозу 60 мг один раз на добу.

Рекомендації щодо модифікації дози Алунбригу® для контролю побічних реакцій наведені в таблиці 6.

Таблиця 6. Рекомендовані модифікації дози Алунбригу® у разі побічних реакцій

*Згідно із Загальними критеріями термінології для класифікації побічних реакцій Національного інституту раку США. Редакція 4.0 (NCI CTCAE, ред. 4).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Обмежені дані з безпеки та ефективності застосування Алунбригу® для пацієнтів віком від 65 років свідчать про те, що пацієнти літнього віку не потребують коригування дози. Дані щодо застосування лікарського засобу пацієнтам віком від 85 років відсутні.

Порушення функції печінки

Пацієнти з легким (клас A за шкалою Чайлда — П’ю) чи помірним (клас B за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки не потребують корекції дози Алунбригу. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда — П’ю) рекомендується знижена початкова доза 60 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуванням дози 120 мг один раз на добу.

Порушення функції нирок

Пацієнти з легким або помірним порушенням функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) не потребують корекції дози Алунбригу®. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (рШКФ < 30 мл/хв) рекомендується знижена початкова доза 60 мг один раз на добу протягом перших 7 днів з наступним застосуванням дози 90 мг один раз на добу. Пацієнти з тяжким порушенням функції нирок потребують ретельного спостереження щодо появи нових симптомів або погіршення наявних симптомів з боку органів дихання, що можуть вказувати на ІХЛ/пневмоніт (наприклад задишка, кашель), особливо впродовж першого тижня застосування лікарського засобу.

Спосіб застосування

Алунбриг® призначений для перорального застосування. Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою. Алунбриг® можна приймати незалежно від прийому їжі.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, які можуть підвищити концентрацію бригатинібу в плазмі крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Алунбриг® для дітей віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

Специфічного антидоту при передозуванні лікарського засобу Алунбриг® немає. У разі передозування необхідно контролювати стан пацієнта щодо появи побічних реакцій (див. розділ «Побічні реакції») та надати відповідне підтримувальне лікування.

Найбільш частими побічними реакціями (≥ 25 %), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували Алунбриг® в рекомендованих дозах, були підвищення рівня АСТ, підвищення рівня КФК, гіперглікемія, підвищення рівня ліпази, гіперінсулінемія, діарея, підвищення рівня АЛТ, підвищення рівня амілази, анемія, нудота, втомлюваність, гіпофосфатемія, зменшення кількості лімфоцитів, кашель, підвищення рівня лужної фосфатази, висип, збільшення активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ), міалгія, головний біль, артеріальна гіпертензія, зменшення кількості лейкоцитів, задишка та блювання.

Найбільш частими серйозними побічними реакціями (> 2 %), зареєстрованими у пацієнтів, які отримували Алунбриг® у рекомендованих дозах, окрім випадків, пов’язаних із прогресуванням новоутворення, були пневмонія, пневмоніт, задишка та гарячка.

Нижче наведено дані про вплив Алунбригу®, що спостерігався при застосуванні рекомендованих схем дозування в ході проведення трьох клінічних досліджень: випробування фази 3 (ALTA 1L) за участю пацієнтів з поширеним ALK-позитивним НДКРЛ, раніше не лікованих інгібітором ALK (N = 136), випробування фази 2 (ALTA) за участю пацієнтів з ALK-позитивним НДКРЛ з прогресуванням після застосування кризотинібу (N = 110) та випробування фази 1/2 підвищення дози / розширене випробування у пацієнтів з прогресуючими злоякісними новоутвореннями (N = 28). Протягом цих досліджень середня тривалість впливу на пацієнтів, які отримували Алунбриг® за рекомендованою схемою дозування, становила 21,8 місяця.

Зареєстровані побічні реакції наведені в таблиці 3 та класифіковані за системами органів і частотою виникнення. Частоту визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — < 1/10) і нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100). В межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку частоти виникнення.

Таблиця 3. Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували Алунбриг® у дозі 180 мг (N = 274) (згідно із Загальними критеріями термінології для класифікації побічних реакцій (CTCAE), редакція 4.03)

Опис окремих побічних реакцій

Побічні реакції з боку легень

У дослідженні ALTA 1L ранній початок ІХЛ/пневмоніту будь-якого ступеня спостерігався у 2,9 % пацієнтів (протягом 8 днів), а ІХЛ/пневмоніт 3–4-го ступеня спостерігався у 2,2 % пацієнтів. Не було зареєстровано летальних випадків ІХЛ/пневмоніту. Крім того, у 3,7 % пацієнтів пневмоніт виникав на пізній стадії лікування.

У випробуванні ALTA 6,4 % пацієнтів перенесли побічні реакції з боку легень будь-якого ступеня, включно з ІХЛ/пневмонітом, пневмонією та задишкою, на початку лікування (протягом 9 днів, медіана початку: 2 дні); 2,7 % пацієнтів мали побічні реакції з боку легень 3–4-го ступеня тяжкості, а 1 пацієнт (0,5 %) мав смертельну пневмонію. Після розвитку побічних реакцій з боку легень 1–2-го ступеня вжиті заходи включали призупинення застосування Алунбригу® з подальшим поновленням лікування або зниження дози засобу. Ранні побічні реакції з боку легень також спостерігались у пацієнтів (N = 137), які взяли участь у дослідженні з підвищенням дози (дослідження 101), включно з трьома смертельними випадками (гіпоксія, гострий респіраторний дистрес-синдром і пневмонія). Крім того, 2,3 % пацієнтів у випробуванні ALTA перенесли пневмоніт пізніше в ході лікування, при цьому 2 пацієнти мали пневмоніт 3-го ступеня (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Повідомлялося про ранні легеневі побічні реакції у 10,1 % пацієнтів у віці ≥ 65 років порівняно з 3,1 % пацієнтів до 65 років.

Гіпертензія

Артеріальна гіпертензія була зареєстрована у 30 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг, при цьому 11 % мали гіпертензію 3-го ступеня. При застосуванні дози 180 мг зниження дози потребували 1,5 % пацієнтів. У всіх пацієнтів середній систолічний і діастолічний артеріальний тиск збільшився з часом (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Брадикардія

Брадикардія була зареєстрована у 8,4 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг.

Частота серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину спостерігалась у 8,4 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Зорове порушення

Побічні реакції з боку органів зору були зареєстровані у 14 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Серед них були відзначені три побічні реакції 3-го ступеня (1,1 %), включно з набряком макули та катарактою.

Зниження дози внаслідок порушення зору відбулось у двох пацієнтів (0,7 %), які отримували дозу 180 мг (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Периферична нейропатія

Периферична нейропатія була зареєстрована у 20 % пацієнтів, які отримували лікування за схемою 180 мг. 33 % пацієнтів одужали від периферичної нейропатії. Медіанна тривалість периферичної нейропатії становила 6,6 місяця, а максимальна тривалість — 28,9 місяця.

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК)

У випробуваннях ALTA 1L та ALTA підвищення рівня КФК було зареєстроване у 64 % пацієнтів, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівня КФК 3–4-го ступеня становила 18 %. Медіана часу до початку підвищення рівня КФК становила 28 днів.

Зниження дози внаслідок підвищення рівня КФК відбулось у 10 % пацієнтів, які отримували дозу 180 мг.

Підвищення рівнів ферментів підшлункової залози

Підвищення рівнів амілази та ліпази було зареєстроване у 47 % і 54 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів амілази та ліпази 3-го і 4-го ступеня становила 7,7 % і 15 % відповідно. Медіана часу до початку підвищення рівнів амілази та ліпази становила 17 днів і 29 днів відповідно.

Зниження дози внаслідок підвищення рівнів ліпази та амілази відбулось у 4,7% і 2,9% пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг.

Підвищення рівнів печінкових ферментів

Підвищення рівнів АЛТ і АСТ було зареєстровано у 49 % і 68 % пацієнтів відповідно, які отримували Алунбриг® за схемою 180 мг. Частота випадків підвищення рівнів АЛТ і АСТ 3-го і 4-го ступенів становила 4,7 % і 3,6 % відповідно.

Зниження дози внаслідок підвищення рівнів АЛТ та АСТ відбулось у 0,7 % та 1,1 % пацієнтів відповідно, які отримували дозу 180 мг.

Гіперглікемія

У 61 % пацієнтів спостерігалася гіперглікемія. Гіперглікемія 3-го ступеня виникла у 6,6 % пацієнтів.

Жодному з пацієнтів не знизили дозу внаслідок гіперглікемії.

Алунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг — 3 роки.

Алунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг та 180 мг — 3 роки.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці!

Алунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 30 мг: по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці;

Алунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 90 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці;

Алунбриг®, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 180 мг: по 7 таблеток у блістері; по 4 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Пенн Фармасьютікал Сервісес Лімітед, Сполучене Королівство / Penn Pharmaceutical Services Limited, United Kingdom.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Корпуси 23-24, Тафарнаубах Індастріал Естейт, Тафарнаубах, Тредегар, NP22 3AA, Сполучене Королівство / Units 23-24, Tafarnaubach Industrial Estate, Tafarnaubach, Tredegar, NP22 3AA, United Kingdom.